司拉德帕（Seladelpar）作为全球首个获批用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的过氧化物酶体增殖激活受体δ（PPARδ）激动剂，其疗效与安全性高度依赖规范的剂量调整与肝功能监测。基于多项Ⅲ期临床试验及真实世界数据，以下策略可优化治疗决策，平衡疗效与风险。

　　初始剂量设定与肝功能基线评估

　　司拉德帕的推荐剂量为每日一次口服10毫克，适用于对熊去氧胆酸（UDCA）应答不足或无法耐受UDCA的成人PBC患者。用药前需完成基线肝功能评估，包括碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）及凝血功能检测。根据美国食品药品监督管理局（FDA）批准的说明书，失代偿期肝硬化（如腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）患者禁用，因药物可能加重肝损伤风险。轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）患者无需调整剂量，而中重度肝功能损害（Child-Pugh B/C级）患者因缺乏安全性数据，同样被排除在临床试验外。

　　剂量调整的核心依据：肝功能动态监测

　　治疗期间需分层监测肝功能，根据指标变化调整剂量：

　　稳定期监测：RESPONSE试验显示，每6个月复查ALP、ALT、AST及TBIL可有效评估生化应答（定义为ALP<1.67倍正常上限且较基线下降≥15%，TBIL≤1倍正常上限）。该试验纳入193例PBC患者，治疗12个月后，司拉德帕组生化应答率达61.7%，显著高于安慰剂组的20.0%（P<0.001）。若ALP持续未达标或出现转氨酶升高，需联合UDCA治疗以增强疗效。

　　风险期强化监测：合并使用肝毒性药物（如利福平）或出现乏力、食欲减退等症状时，需每月监测肝功能。若ALT/AST升高至3-5倍正常上限，根据FDA指南，应暂停用药1周并联用保肝药物（如甘草酸制剂），待指标降至<2倍正常上限后以5毫克剂量重启治疗；若升高至5-8倍正常上限，需永久停药并启动糖皮质激素治疗。

　　长期随访数据：RESPONSE试验的2年扩展研究显示，持续使用司拉德帕的患者中，ALP正常化率维持稳定（41.7%），且未发现新的安全性信号。此外，ASSURE研究纳入曾参与临床研究的患者，综合生化反应（CBR）达成率达81%，进一步支持其长期安全性。

　　特殊人群的剂量优化

　　代谢酶抑制剂联用：司拉德帕是CYP2C9和CYP3A4的底物，与强效CYP2C9抑制剂（如氟西汀）或中效至强效CYP3A4抑制剂（如氟康唑）联用时，药物暴露量可能增加。根据药代动力学研究，CYP2C9慢代谢者联用上述抑制剂时，司拉德帕的血药浓度可能升高2-3倍，导致不良反应风险升高。因此，建议此类患者将剂量降至5毫克/日，并更频繁监测肝功能及肌肉疼痛症状。

　　老年患者：65-75岁患者无需调整剂量，但75岁以上患者因临床经验有限，需加强不良反应监测。RESPONSE试验中，老年患者（≥65岁）占32%，其安全性与年轻患者相似，但骨折风险略高（4% vs. 2%），需定期评估骨密度。

　　肾功能损害：轻度至重度肾功能损害患者无需调整剂量，但终末期肾病患者数据有限。一项药代动力学研究显示，肾功能损害对司拉德帕的清除率无显著影响，但需谨慎使用以避免潜在药物蓄积。

　　漏服与停药的规范处理

　　漏服处理：若漏服一次，可在当日补服；若接近下次服药时间（如间隔不足12小时），则跳过漏服剂量。RESPONSE试验中，漏服患者的生化应答率与规律服药者无显著差异（60.5% vs. 62.1%），提示短时间漏服对疗效影响较小。

　　停药指征：若ALP持续升高超过基线值50%且持续4周以上，或出现黄疸、凝血功能障碍等失代偿表现，应永久停药。此外，若重启治疗后肝功能指标再次恶化，也需考虑永久停药。FDA指南强调，停药后需密切监测患者症状，避免病情反弹。

　　案例支持与临床共识

　　国际PBC指南（2023版）推荐司拉德帕作为UDCA应答不佳或无法耐受患者的二线治疗选择，其依据为RESPONSE试验的阳性结果。该试验显示，司拉德帕治疗6个月后，68.3%的患者瘙痒评分下降≥30%，显著优于安慰剂组的35.0%（P=0.005）。长期随访数据进一步证实，司拉德帕可持续改善患者生活质量，且安全性良好。

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