ROS1融合基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中虽仅占1%-2%，但基于中国庞大的患者基数，其治疗需求不容忽视。传统ROS1-TKI药物的中位无进展生存期（PFS）多徘徊在16-20个月，且易因耐药突变导致疗效衰减。2024年1月《新英格兰医学杂志》发表的TRIDENT-1研究，首次揭示新一代ROS1抑制剂瑞普替尼（Repotrectinib）在初治患者中实现中位PFS 35.7个月的突破性数据，重新定义了ROS1阳性肺癌的治疗标准。

　　初治患者：PFS延长至35.7个月，疗效持久性显著提升

　　TRIDENT-1研究纳入71例未接受过ROS1-TKI治疗的初治患者，结果显示客观缓解率（ORR）达79%，其中10%实现完全缓解，69%为部分缓解。中位起效时间仅1.8个月，中位缓解持续时间（DoR）长达34.1个月，而中位PFS突破性延长至35.7个月，18个月PFS率仍保持70%。这一数据远超克唑替尼（PROFILE 1001研究：中位PFS 19.2个月）和恩曲替尼（STARTRK-2研究：中位PFS 15.7个月），标志着ROS1阳性肺癌患者首次获得接近3年的高质量无进展生存期。

　　耐药突变患者：G2032R突变缓解率达59%，突破传统治疗瓶颈

　　ROS1 G2032R溶剂前沿突变是第一代TKI耐药的主要机制，发生率高达41%。TRIDENT-1研究中，17例携带该突变的患者接受瑞普替尼治疗后，ORR达59%，包括1例完全缓解和9例部分缓解。这一结果证实了瑞普替尼独特的大环结构设计可有效克服空间位阻冲突，维持对耐药突变的抑制活性。相比之下，克唑替尼和恩曲替尼对G2032R突变几乎无活性，凸显了瑞普替尼在耐药后治疗中的不可替代性。

　　脑转移患者：颅内ORR 89%，血脑屏障穿透性优势显著

　　ROS1阳性肺癌脑转移发生率高达40%，而传统TKI药物因血脑屏障穿透性不足，颅内疗效有限。TRIDENT-1研究显示，在9例基线存在可测量脑转移的初治患者中，8例（89%）实现颅内缓解，12个月颅内DoR率达83%。对于基线无脑转移的患者，12个月颅内PFS率高达91%，显著降低脑转移进展风险。这一数据得益于瑞普替尼分子量小、脂溶性高的特性，使其可高效穿透血脑屏障，实现对颅内病灶的直接抑制。

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