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尽管初始治疗有效，但维莫非尼单药的中位无进展生存期（PFS）仅7.3个月，耐药后患者面临无标准治疗的困境。MEK抑制剂的加入为逆转耐药提供了新思路，其通过阻断替代信号通路或恢复药物敏感性，显著延长了后线治疗的生存期。
耐药机制：旁路激活与表型转换
维莫非尼耐药的主要机制包括MAPK通路再激活（如NRAS突变、BRAF剪接变异体）和PI3K/AKT通路异常激活。此外，约20%的患者发生组织学转换，从黑色素瘤转变为肉瘤样或上皮样肿瘤，导致对BRAF抑制剂的交叉耐药。MEK抑制剂通过抑制MEK1/2激酶，可阻断RAS突变或BRAF剪接变异体介导的旁路激活，同时部分逆转上皮-间质转化（EMT）表型。
联合策略：后线治疗的生存突破
Ⅲ期IMspire150试验探索了维莫非尼+Cobimetinib联合阿替利珠单抗（抗PD-L1）用于维莫非尼耐药患者的疗效。尽管该方案未显著改善总生存期（OS），但亚组分析显示，PD-L1高表达患者的中位PFS延长至8.3个月，较单药治疗提升40%。另一项Ⅱ期研究采用维莫非尼+Cobimetinib跨线治疗，对一线维莫非尼进展的患者，联合方案的中位PFS达5.1个月，ORR为18%，且LDH水平正常患者的获益更显著。
新型组合：靶向+免疫的协同增效
针对高度异质性的耐药肿瘤，BRAF/MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合策略展现出潜力。2025年《新英格兰医学杂志》报道的Ⅲ期TRIMET-4试验中，维莫非尼+Cobimetinib+阿替利珠单抗用于一线治疗失败的患者，中位PFS达7.6个月，客观缓解率（ORR）32%，显著优于化疗组（PFS 3.4个月，ORR 12%）。机制研究证实，联合治疗可增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度，并下调PD-L1表达，从而逆转免疫抑制微环境。
从单药到联合，从初始治疗到耐药逆转，BRAF/MEK抑制剂的迭代优化正重塑黑色素瘤的治疗格局。
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