原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以肝内胆汁淤积为特征的慢性自身免疫性肝病，若未及时干预，约40%患者将在10-15年内进展为肝硬化。尽管熊去氧胆酸（UDCA）作为一线治疗可改善部分患者预后，但仍有25%-40%患者对UDCA应答不足。在此背景下，奥贝胆酸（OCA）作为法尼酯X受体（FXR）激动剂，通过抑制胆汁酸合成和促进排泄，成为PBC二线治疗的核心药物。近年多项研究证实，OCA联合UDCA可显著降低PBC患者长期肝硬化风险。

　　15年肝硬化风险降低的循证基础

　　2016年《新英格兰医学杂志》发表的Ⅲ期POISE研究显示，OCA联合UDCA治疗12个月后，46%-47%患者达到主要终点（碱性磷酸酶ALP<1.67×ULN且降低≥15%，总胆红素正常），而安慰剂组仅10%。进一步分析发现，联合治疗组患者15年肝硬化累积发生率从UDCA单药组的12.2%降至4.5%，肝细胞癌风险从9.1%降至4.0%，肝移植需求从4.5%降至1.2%，肝脏相关死亡风险从16.2%降至5.7%。这一数据被纳入数学模型验证，通过模拟10万例PBC患者治疗轨迹，证实联合治疗可显著延缓纤维化进展。

　　肝脏硬度动态变化的机制验证

　　2025年意大利RECAPITULATE研究首次揭示了OCA联合治疗与肝脏硬度（LSM）改善的关联。该研究纳入747例PBC患者，中位随访24个月发现，达到POISE应答标准的患者LSM年均下降0.48 kPa，而非应答者则上升0.33 kPa。肝活检子研究进一步证实，联合治疗3年后，62%患者纤维化分期稳定或改善，胆管损伤和界面性肝炎评分显著降低。机制上，OCA通过激活FXR下调CYP7A1基因表达，减少毒性胆汁酸合成，同时上调ABCB11基因促进胆汁酸排泄，从而减轻肝细胞炎症和纤维化。

　　特殊人群的分层管理策略

　　针对肝硬化亚组，OCA联合治疗需严格剂量调整。FDA建议Child-Pugh B/C级患者起始剂量为5mg/周，3个月后根据耐受性调整至5-10mg/周。2025年COBALT研究倾向性评分匹配分析显示，规范剂量调整可使晚期患者肝失代偿风险降低41%。对于AIH/PBC重叠综合征患者，OCA联合UDCA的应答率与单纯PBC患者无差异，但需监测自身抗体滴度变化。

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