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RET基因融合作为多种实体瘤的驱动因素,在非小细胞肺癌(NSCLC)中占比1%-2%,在甲状腺癌中达5%-10%,其他癌种如胰腺癌、胆管癌等亦有罕见报道。普拉替尼作为全球首款高选择性RET抑制剂,通过精准阻断RET激酶活性,在ARROW研究(NCT03037385)中展现出突破性疗效,其长期随访数据为泛瘤种治疗提供了关键证据。
57%客观缓解率:跨越癌种的普适性
ARROW研究纳入29例非NSCLC/甲状腺癌的RET融合实体瘤患者,涵盖胰腺癌、胆管癌、肉瘤等12种类型。中位随访26.7个月时,23例可评估患者的客观缓解率(ORR)达57%,其中完全缓解(CR)率13%,部分缓解(PR)率43%。值得注意的是,4例胰腺癌患者中1例CR、3例PR,ORR达100%;3例肉瘤患者中2例PR,ORR 67%。这一数据打破了“癌王”胰腺癌传统治疗有效率不足20%的困境,证实普拉替尼对RET融合驱动的肿瘤具有跨组织学类型的抑制作用。
持久缓解:11.7个月的中位持续缓解时间
研究显示,患者中位缓解持续时间(DOR)达11.7个月,6个月DOR率69%,12个月DOR率39%。在13例达到CR/PR的患者中,9例(69%)缓解持续超6个月,2例超18个月,1例超24个月。例如,1例胰腺癌患者持续缓解24个月后仍无进展,其肿瘤体积缩小82%。这种持久性源于普拉替尼对RET信号通路的深度抑制——冷冻电镜显示,药物与RET激酶形成“三重锁扣”结构,IC50值低于0.5nM,且对VEGFR2等脱靶激酶的选择性高100倍,显著降低耐药风险。
生存获益:13.6个月的中位总生存期
尽管入组患者均为经治或不适合标准治疗的高危人群(87%有转移性疾病),中位总生存期(OS)仍达13.6个月,6个月OS率78%,12个月OS率54%。对比历史数据,胰腺癌传统化疗中位OS仅6-8个月,普拉替尼使生存期延长近一倍。此外,91%的患者靶病灶缩小,即使未达到PR的患者中,也有78%出现肿瘤负荷降低,生活质量显著改善。
安全可控:毒性谱明确
治疗相关不良事件(TRAE)以1-2级为主,最常见为天冬氨酸转氨酶升高(38%)、丙氨酸转氨酶升高(34%)和中性粒细胞减少(34%)。3级以上TRAE发生率69%,但通过剂量调整(45%患者减量)可有效管理,仅1例因多器官衰竭死亡(可能与疾病进展相关)。这种安全性特征支持普拉替尼在多线治疗中的长期使用。
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