2025年ASCO年会上公布的CodeBreaK 101研究G队列长期随访数据，为KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者带来了突破性进展。该研究首次揭示了索托拉西布联合帕尼单抗及FOLFIRI化疗方案在经治患者中的3年生存获益，中位总生存期（OS）达15.6个月，12个月和24个月OS率分别为72.4%和32.7%，为这一难治性亚型提供了持久疗效的循证依据。

　　疗效数据：持久缓解与生存突破

　　研究纳入40例既往接受过≥1线系统治疗且未使用过KRAS G12C抑制剂的mCRC患者，接受索托拉西布（960 mg口服每日一次）联合帕尼单抗（6 mg/kg静脉注射每2周一次）及FOLFIRI化疗（每2周一次）。中位随访32.7个月时，客观缓解率（ORR）达57.5%，疾病控制率（DCR）高达92.5%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月。亚组分析显示，左半结直肠癌患者中位OS达22.2个月，二线治疗患者中位OS达22.0个月，显著优于整体人群。

　　生存获益的机制解析

　　该方案的疗效源于多靶点协同作用：索托拉西布通过不可逆结合KRAS G12C突变蛋白，阻断MAPK信号通路；帕尼单抗抑制EGFR通路，阻断肿瘤细胞增殖；FOLFIRI化疗则通过细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞，并抑制耐药克隆生长。研究显示，即使对伊立替康耐药的患者（n=20），ORR仍达55.0%，中位PFS为7.8个月，证实了化疗联合靶向治疗在克服耐药中的关键作用。

　　安全性：可控且可预测

　　尽管三联方案涉及靶向药物与化疗的联合，但其安全性特征与各药物已知毒性一致。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为50.0%，主要为中性粒细胞减少（50.0%）、痤疮样皮炎（68.0%）和皮肤干燥（68.0%）。值得注意的是，FOLFIRI是导致停药的最常见因素（37.5%），但索托拉西布和帕尼单抗的停药率仅分别为0%和2.5%。通过剂量调整（如索托拉西布减量至480 mg或720 mg），患者可长期维持治疗，未出现非预期安全性信号。

　　临床意义：重塑治疗格局

　　CodeBreaK 101研究证实，三联方案可作为KRAS G12C突变mCRC患者的二线及以上标准治疗选择。其长期生存数据支持该方案在临床实践中的广泛应用，尤其适用于左半结肠癌或需快速控制病情的患者。目前，全球III期CodeBreaK 301研究正在评估该方案作为一线治疗的疗效，初步数据显示ORR和PFS显著优于标准治疗，有望进一步改写指南。

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