费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）曾因预后极差被称为血液系统恶性肿瘤的“治疗禁区”。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的突破性应用，GRAAPH-2014研究通过创新性的尼洛替尼联合低强度化疗方案，为这一领域带来重要进展。该多中心随机对照试验在法国、比利时和瑞士的79家中心开展，纳入156例初诊Ph+ ALL患者，中位年龄47.1岁，其中79例接受尼洛替尼联合甲氨蝶呤及高剂量阿糖胞苷（HD-AraC），另79例接受尼洛替尼联合甲氨蝶呤（不含HD-AraC）。

　　核心数据揭示生存获益

　　长期随访显示，联合HD-AraC组（A组）的4年总生存率（OS）达79.4%，显著高于未使用HD-AraC组（B组）的73.4%（HR=1.37, p=0.27）。尽管两组OS差异未达统计学显著性，但A组复发率显著降低（13.2% vs 31.3%, p=0.017），且无复发生存期（RFS）延长至76.2%（B组为58.5%, p=0.029）。进一步分析显示，A组患者接受异基因造血干细胞移植（allo-SCT）后的4年RFS率高达79.4%，而B组仅为57.2%，印证了强化化疗在降低微小残留病灶（MRD）中的关键作用。

　　分子机制与临床决策的深度关联

　　研究揭示，BCR::ABL1融合基因的多谱系表达可能影响MRD监测的准确性。在228例可评估患者中，43%存在非ALL细胞的多谱系Ph+表达，但此类患者的DFS与单系Ph+ ALL患者无显著差异（HR=0.83, p=0.50）。相反，基于免疫球蛋白/T细胞受体（IG/TR）基因重排的MRD监测显示，第4周期后IG/TR阳性（≥0.01%）患者的DFS显著降低（HR=4.13, p=0.001），为临床决策提供了更精准的生物标志物。

　　安全性与治疗耐受性的平衡

　　尽管A组在化疗周期2的感染发生率较低，但两组3-4级血液学毒性无显著差异。值得注意的是，A组从完全缓解（CR）到移植的时间显著短于B组（p=0.007），提示强化化疗未延误移植时机。研究终止原因在于B组复发率过高，但A组数据仍支持尼洛替尼联合HD-AraC作为高危Ph+ ALL患者的优选方案。

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