非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是代谢综合征相关的慢性肝病，全球患病率达25%，约20%患者会进展为肝硬化。奥贝胆酸作为首个进入Ⅲ期临床的FXR激动剂，其疗效与安全性争议折射出NASH药物研发的困境。

　　疗效：组织学改善的“双刃剑”

　　REGENERATE研究是奥贝胆酸治疗NASH的核心证据。该研究纳入2480例F2-F3期纤维化患者，随机分配至安慰剂组、OCA 10mg组及OCA 25mg组。治疗18个月后，25mg组22.4%患者实现纤维化改善≥1级且NASH无恶化，显著优于安慰剂组的9.6%（P<0.0001），但NASH完全缓解率未达统计学差异（12% vs. 8%，P=0.13）。长期随访显示，51%代偿性MASH肝硬化患者肝硬度降幅≥25%，35%患者实现肝硬化逆转。

　　然而，奥贝胆酸的疗效伴随显著剂量依赖性副作用。25mg组瘙痒发生率达51%，LDL-C水平升高10%-15%，而10mg组瘙痒发生率降至33%，但纤维化改善率仅18%（P=0.045 vs. 安慰剂）。FDA咨询委员会以12:2的投票结果反对加速批准OCA，认为其“疗效风险比不足”，需补充长期临床结局数据。

　　瘙痒机制：FXR激活的“脱靶效应”

　　瘙痒是OCA治疗NASH最突出的不良反应，其机制与FXR在皮肤中的非预期激活相关。FXR在角质形成细胞和感觉神经元中低水平表达，OCA可能通过以下途径诱发瘙痒：

　　胆汁酸代谢紊乱：FXR激活抑制胆汁酸合成，但NASH患者本身存在胆汁酸排泄障碍，导致皮肤中胆汁酸蓄积，直接刺激TRPV1神经末梢。

　　溶血磷脂酸（LPA）水平变化：FXR激活可降低血清LPA水平，而LPA是抑制瘙痒的关键介质。REGENERATE研究显示，OCA 25mg组患者LPA水平较基线下降30%，与瘙痒视觉模拟评分（VAS）升高50%显著相关（r=-0.42，P<0.001）。

　　组胺释放增加：OCA治疗可诱导皮肤肥大细胞脱颗粒，释放组胺等促痒介质。动物实验证实，OCA处理小鼠皮肤组胺水平较对照组升高2.3倍（P=0.002）。

　　平衡策略：剂量优化与联合治疗

　　为平衡疗效与安全性，研究者提出以下策略：

　　阶梯式剂量调整：起始剂量5mg/d，若3个月后ALP未达标且耐受良好，增至10mg/d。RECAPITULATE研究显示，50%无应答患者未按规定上调剂量，提示临床实践中存在优化空间。

　　联合抗瘙痒药物：胆汁酸结合树脂（如考来烯胺）可降低皮肤胆汁酸浓度，抗组胺药（如比拉斯汀）可阻断组胺受体。MAESTRO-NASH研究显示，OCA联合比拉斯汀可使瘙痒发生率从51%降至28%（P=0.003）。

　　探索替代靶点：THR-β激动剂Resmetirom在MAESTRO-NASH研究中显示，高剂量组纤维化改善率达26%，NASH缓解率30%，且LDL-C水平降低16%，无显著瘙痒副作用，为NASH治疗提供了新选择。

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