葡萄膜黑色素瘤（mUM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，其转移性患者5年生存率不足10%。传统免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）治疗mUM的客观缓解率（ORR）仅3%，化疗（达卡巴嗪）的中位总生存期（OS）为9.8个月，亟需突破性疗法。2022年1月，FDA批准全球首款TCR双特异性抗体药物Kimmtrak（tebentafusp-tebn），成为首个针对实体瘤的TCR疗法，为mUM患者带来生存曙光。

　　创新机制：TCR-CD3双靶点重定向T细胞

　　Kimmtrak由工程化高亲和力TCR（靶向gp100-HLA-A*02:01复合物）与抗CD3单链抗体（scFv）融合而成，其设计突破传统抗体疗法局限：

　　高亲和力靶向：TCR对gp100肽（YLEPGPVTA）的亲和力增强100万倍，识别效率较传统TCR提升200倍，可精准识别表达gp100-HLA复合物的肿瘤细胞。

　　T细胞重定向：scFv结构域募集并激活多克隆T细胞，形成免疫突触，体外实验显示结合率达85%（对照组仅15%），实现高效肿瘤杀伤。

　　靶点范围扩展：突破传统抗体仅能靶向10%细胞表面抗原的限制，覆盖90%细胞内抗原，为实体瘤治疗提供新范式。

　　关键数据：生存期显著延长

　　IMCgp100-202（NCT03070392）Ⅲ期临床试验纳入378例HLA-A*02:01阳性mUM患者，按2:1随机分配至Kimmtrak组（n=252）或对照组（n=126，含帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪）。结果显示：

　　总生存期（OS）：Kimmtrak组中位OS为21.7个月，对照组为16个月，死亡风险降低49%（HR=0.51，P<0.0001）；3年OS率达27%（对照组18%）。

　　无进展生存期（PFS）：Kimmtrak组中位PFS为3.3个月，对照组为2.9个月，疾病进展或死亡风险降低27%（HR=0.73）。

　　亚组分析：肝转移患者中，Kimmtrak组OS延长5.2个月（18.4 vs 13.2个月）；剂量≥68μg/周时，ORR达47%（对照组10%）。

　　安全性与耐受性：CRS可控，停药率低

　　Kimmtrak治疗中83%患者发生细胞因子释放综合征（CRS），但多为1-2级（89%），3-4级仅0.8%，无致命事件。CRS管理策略包括：

　　1-2级CRS：暂停输液，给予对乙酰氨基酚退热，必要时补充液体。

　　3-4级CRS：使用托珠单抗（8mg/kg）阻断IL-6信号通路，或糖皮质激素（如甲基强的松龙1-2mg/kg/d）抑制炎症。

　　支持治疗：低血压时静脉补液或使用血管活性药物（如去甲肾上腺素）。

　　皮肤毒性（皮疹83%、瘙痒70%）多在治疗前2周内缓解，因不良反应停药率仅2%，显著低于化疗组（5%）。

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