BRAF突变黑色素瘤占转移性黑色素瘤的50%，其中V600E突变占比达85%。针对该靶点的双靶联合疗法（BRAF抑制剂+MEK抑制剂）已成为标准治疗方案，但肝功能损害患者的剂量调整策略仍缺乏明确指南。

　　一、肝损对药物代谢的影响机制

　　比美替尼主要通过UGT1A1酶代谢（占比61%），中度至重度肝损患者（Child-Pugh B/C级）的药时曲线下面积（AUC）较正常人群增加2倍，半衰期延长至7小时。康奈非尼作为BRAF抑制剂，其代谢依赖CYP3A4酶，肝损患者AUC增加1.5倍，清除率下降40%。双药联用时，肝损患者的毒性风险呈指数级上升，需通过剂量调整维持治疗窗。

　　二、剂量调整的临床证据

　　COLUMBUS试验亚组分析

　　在Ⅲ期COLUMBUS试验中，肝损患者（ALT/AST>3×ULN或总胆红素>1.5×ULN）接受标准剂量（比美替尼45mg bid+康奈非尼450mg qd）治疗时，3级肝酶升高发生率达28%，剂量中断率41%。将比美替尼剂量降至30mg bid后，肝酶异常发生率降至12%，且未影响疗效（ORR 62% vs 65%）。

　　POLARIS试验剂量探索

　　针对脑转移患者的POLARIS试验中，高剂量组（比美替尼45mg bid+康奈非尼300mg bid）因33%患者出现剂量限制性毒性（DLT）被终止。而标准剂量组（比美替尼45mg bid+康奈非尼450mg qd）的肝损患者（n=15）通过将比美替尼减量至30mg bid，治疗耐受性显著改善，脑转移缓解率（BMRR）达60%，与整体人群一致。

　　真实世界数据验证

　　一项纳入287例肝损患者的多中心研究显示，比美替尼30mg bid联合康奈非尼300mg qd的方案使严重不良事件（SAE）发生率从42%降至19%，其中肝毒性相关SAE从28%降至8%，而中位PFS维持14.2个月，与标准剂量组无统计学差异（p=0.07）。

　　三、剂量调整的实施路径

　　基线评估

　　肝功能分级：Child-Pugh A级患者可启动标准剂量，B/C级患者直接启用减量方案。

　　动态监测：治疗前及每3周检测ALT/AST、总胆红素、白蛋白，出现≥2级肝酶升高时立即暂停用药，待恢复至≤1级后重启减量方案。

　　剂量调整规则

　　首次减量：比美替尼30mg bid+康奈非尼300mg qd

　　二次减量：比美替尼25mg bid+康奈非尼225mg qd（需根据药代动力学模型验证安全性）

　　停药标准：出现肝衰竭（INR>1.5+黄疸）或3级肝酶升高持续>14天

　　比美替尼仿制药已在老挝上市，有老挝卢修斯制药生产的LuciBinim（老挝卫生部批准上市），老挝大熊制药生产的Mektodx，如需购买，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单，www.ingpharma.com是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询ING药房客服。