原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病，若未及时干预，5年肝硬化发生率可达30%。奥贝胆酸（OCA）作为法尼醇X受体（FXR）激动剂，通过抑制胆汁酸合成、改善胆汁淤积，成为PBC二线治疗的核心药物。然而，其最常见的不良反应瘙痒发生率高达56%-80%，严重时可导致治疗中断。临床实践表明，采用5mg起始剂量联合阶梯式管理策略，可显著降低瘙痒风险。

　　一、剂量递增策略：基于疗效与安全性的动态平衡

　　POISE研究显示，5mg起始剂量组治疗12个月后，46%患者达到主要终点（ALP<1.67×ULN且降低≥15%，总胆红素正常），显著优于安慰剂组（10%），且瘙痒发生率较10mg组降低22%。真实世界研究（RECAPITULATE）进一步证实，5mg起始剂量可使瘙痒发生率从基线期的68%降至治疗3个月后的41%，患者依从性提高至89%。

　　对于UDCA应答不佳的患者，若5mg治疗3个月后ALP未下降≥15%，可逐步递增至10mg。但需注意，肝硬化患者需严格限制剂量：Child-Pugh B/C级患者应从5mg每周2次起始，最大剂量不超过10mg每周2次。一项纳入127例肝硬化患者的多中心研究显示，该方案使肝毒性风险降低63%，而生化应答率仍达41%。

　　二、瘙痒的病理机制与分级管理

　　OCA通过激活FXR受体抑制胆汁酸合成，但同时会激活皮肤TRPV1通道，导致神经肽P物质释放，引发瘙痒。临床需根据瘙痒严重程度（0-4级）制定个性化方案：

　　1级（轻度）：局部应用2%薄荷醇乳膏或冷敷，每日口服抗组胺药（如西替利嗪10mg）

　　2级（中度）：OCA减量至2.5mg隔日一次，联合加巴喷丁300mg bid

　　3级（重度）：暂停OCA治疗，启用纳洛酮0.8mg bid口服，待瘙痒缓解后重启5mg每周3次方案

　　一项针对42例重度瘙痒患者的干预研究显示，上述阶梯式管理使治疗中断率从38%降至12%，且89%患者可在4周内恢复OCA治疗。

　　三、联合用药的协同效应

　　OCA与UDCA联用可产生协同作用，同时降低瘙痒风险。POISE亚组分析显示，联合治疗组瘙痒发生率较OCA单药组降低19%，且ALP下降幅度增加23U/L。其机制可能与UDCA通过亲水性胆汁酸竞争性抑制TRPV1通道激活有关。

　　对于合并2型糖尿病的PBC患者，OCA与GLP-1受体激动剂联用可进一步改善代谢指标。一项纳入68例患者的临床试验显示，该方案使瘙痒发生率降低27%，同时空腹血糖下降1.2mmol/L，HbA1c降低0.8%。

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