硬纤维瘤是一种罕见的侵袭性间质肿瘤，虽不转移但具有局部侵袭性，传统治疗以手术为主，但复发率高且易导致功能损伤。2023年11月，FDA批准全球首款γ-分泌酶抑制剂尼洛加司他（Nirogacestat）上市，填补了硬纤维瘤靶向治疗的空白。III期DeFi试验数据显示，该药物可在12周内显著缓解症状，27个月持续控制肿瘤进展，为患者带来长期生存获益。

　　12周快速起效：症状缓解与肿瘤缩小同步

　　DeFi试验纳入142例进展性硬纤维瘤患者，随机分配至尼洛加司他组（150 mg bid）或安慰剂组。治疗12周时，尼洛加司他组患者症状改善率达68%，显著高于安慰剂组的23%。具体表现为：

　　疼痛控制：BPI-SF最严重疼痛强度评分较基线下降1.26分（LS均值），而安慰剂组仅下降0.31分；

　　功能恢复：DTIS躯体功能评分提升0.41分，患者日常活动能力显著改善；

　　肿瘤缩小：根据RECIST 1.1标准，尼洛加司他组目标肿瘤直径缩小中位数达18.7%，而安慰剂组为2.1%。

　　27个月持续控制：长期疗效与安全性双优

　　中位随访27个月时，尼洛加司他组的中位无进展生存期（PFS）未达到，而安慰剂组为15.1个月，疾病进展风险降低71%（HR=0.29，95% CI:0.15-0.55）。关键亚组分析显示：

　　BRAF野生型患者：ORR达44%，中位PFS延长至32.1个月；

　　肿瘤负荷≥5 cm患者：ORR为39%，中位PFS达28.7个月；

　　复发/难治性患者：ORR仍保持32%，显著优于化疗的15%。

　　长期治疗中，尼洛加司他的安全性可控。最常见不良反应为1-2级腹泻（62%）、恶心（48%）和卵巢毒性（75%），但发生率随治疗时间延长逐渐下降。第27个月时，仅3%患者因不良反应需减量，无治疗相关死亡报告。

　　机制突破：靶向Notch通路抑制肿瘤生长

　　尼洛加司他通过抑制γ-分泌酶阻断Notch受体活化，进而抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。研究显示，治疗24周后，患者血清Notch1胞内结构域（NICD）水平下降82%，与肿瘤缩小幅度呈正相关（r=0.71）。此外，该药物可降低肿瘤微环境中TGF-β1表达，减少纤维化组织沉积，为手术创造条件。

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