普拉曲沙（Folotyn）作为首个获批治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）的二氢叶酸还原酶抑制剂，曾因加速批准机制在2009年快速上市。然而，6年后FDA对其确证性试验的严格审查，暴露了加速批准路径的潜在风险，也为药物研发与监管提供了深刻启示。

　　加速批准的争议：ORR与长期获益的脱节

　　普拉曲沙的加速批准基于II期PROPEL研究数据：111例R/R PTCL患者中，ORR为29%，CR率为11%。然而，该研究未提供总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）数据，仅以ORR作为替代终点。尽管后续在中国开展的FOT12-CN-301研究显示ORR达52.1%，但PFS和OS数据仍未公开。这种“疗效模糊性”引发FDA关注：在加速批准后的6年中，普拉曲沙的确证性试验进展缓慢，导致患者长期获益不明。

　　安全性与耐受性：黏膜炎与血液学毒性需权衡

　　普拉曲沙的常见3级以上AEs包括黏膜炎（21%）、血小板减少（32%）和中性粒细胞减少（20%）。尽管补充叶酸和维生素B12可降低黏膜炎发生率，但血液学毒性仍限制了其长期使用。在真实世界研究中，普拉曲沙单药治疗的ORR为45%-57%，但中位PFS仅为3-5个月，提示其疗效可能不足以单药维持。此外，普拉曲沙在皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）中的探索性研究显示，联合贝利司他或BV可提高ORR至60%-70%，但3级以上AEs发生率也升至40%-50%。

　　FDA出手的背后：加速批准机制的反思

　　2023年FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议上，普拉曲沙的确证性试验逾期72个月成为焦点。尽管其在中国上市3年，但全球范围内仍缺乏OS或PFS的确证性数据。FDA的严格审查反映了加速批准机制的潜在缺陷：若药物在加速批准后未能及时完成确证性试验，可能导致患者长期暴露于疗效不明确且毒性较高的治疗中。普拉曲沙的案例提示，未来加速批准需更严格的里程碑管理，如要求药企在加速批准后2-3年内提交确证性试验数据，否则启动撤市程序。

　　临床实践的启示：联合疗法或成新方向

　　尽管普拉曲沙单药疗效有限，但其与HDAC抑制剂（如罗米地辛）、CD30 ADC（如BV）的联合方案在R/R PTCL中展现出潜力。例如，普拉曲沙联合罗米地辛的I期研究显示ORR达57%，CR率为17%，且AEs可控。

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