他拉唑帕利（Talazoparib）是一种口服PARP抑制剂，通过阻断DNA损伤修复途径发挥抗肿瘤作用。在BRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌中，其无进展生存期（PFS）获益显著优于化疗，成为精准治疗的重要选择。

　　EMBRACA试验数据

　　试验设计：

　　EMBRACA是一项全球多中心、开放标签的Ⅲ期随机对照试验，纳入431例携带生殖系BRCA1/2突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。

　　患者按2:1比例随机接受他拉唑帕利（1mg/d）或医生选择的化疗方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）。

　　疗效结果：

　　PFS显著延长：他拉唑帕利组中位PFS为8.6个月，化疗组为5.6个月（HR=0.54，95%CI：0.41-0.71，P<0.0001），疾病进展风险降低46%。

　　客观缓解率（ORR）提升：他拉唑帕利组ORR为62.6%，化疗组为27.2%（P<0.0001），缓解率提高2倍以上。

　　亚组分析：BRCA1突变患者中位PFS为8.4个月，BRCA2突变患者为8.8个月，疗效无显著差异。

　　总生存期（OS）趋势：

　　截至2019年9月30日，他拉唑帕利组和化疗组中位OS分别为44.9个月和36.8个月（HR=0.87，95%CI：0.67-1.07，P=0.17），尽管未达统计学显著性，但24、36和48个月OS率均高于化疗组。

　　TALAPRO-2试验数据

　　试验设计：

　　TALAPRO-2是一项Ⅲ期随机对照试验，评估他拉唑帕利（0.5mg/d）联合恩杂鲁胺（160mg/d）对比安慰剂联合恩杂鲁胺治疗HRR基因突变（包括BRCA1/2）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的疗效。

　　主要终点为影像学无进展生存期（rPFS）。

　　乳腺癌相关亚组分析：

　　在BRCA突变mCRPC患者中，他拉唑帕利联合恩杂鲁胺组中位rPFS未达到，安慰剂联合恩杂鲁胺组为13.8个月（HR=0.20，95%CI：0.11-0.36，P<0.001），疾病进展风险降低80%。

　　该结果提示他拉唑帕利在BRCA突变肿瘤中的跨癌种疗效一致性。

　　机制与优势

　　双重作用机制：

　　他拉唑帕利通过抑制PARP酶活性和捕获PARP-DNA复合物，诱导肿瘤细胞合成致死，尤其适用于同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤。

　　其对PARP-1的IC50值为0.57nM，显著低于奥拉帕利（5nM），细胞毒作用更强。

　　长期生存获益：

　　EMBRACA试验中，他拉唑帕利组患者至临床恶化时间（TTD）显著延长，生活质量评分（QoL）改善（P<0.01），体现其长期疗效与患者获益。

　　他拉唑帕利在BRCA突变乳腺癌中可显著延长PFS，提高ORR，并呈现OS获益趋势。其跨癌种疗效与双重作用机制支持其作为HRD肿瘤精准治疗的核心药物。

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