一项Ⅲ期临床试验（NCT01689519）纳入495例既往未接受治疗的BRAF V600E/K突变晚期黑色素瘤患者，随机分为两组：

　　联合治疗组：维莫非尼（960mg，每日2次）+考比替尼（60mg，每日1次，28天周期，前21天用药）；

　　单药治疗组：维莫非尼（960mg，每日2次）+安慰剂。

　　核心疗效数据：

　　总生存期（OS）：联合治疗组中位OS为22.3个月，显著优于单药组的17.4个月（HR=0.76，P=0.011），死亡风险降低24%；

　　无进展生存期（PFS）：联合治疗组中位PFS达12.3个月，较单药组的7.2个月延长5.1个月（HR=0.58，P<0.001），疾病进展风险降低42%；

　　客观缓解率（ORR）：联合治疗组ORR为70.3%（完全缓解率16.1%，部分缓解率54.2%），显著高于单药组的50.2%（完全缓解率10.8%，部分缓解率39.4%）；

　　缓解持续时间（DOR）：联合治疗组中位DOR为13.0个月，较单药组的9.2个月延长3.8个月。

　　机制解析：双重阻断MAPK通路

　　维莫非尼：靶向抑制BRAF V600突变蛋白，阻断BRAF激酶活性，抑制MAPK通路上游信号；

　　考比替尼：高选择性MEK1/2抑制剂（对MEK1的IC50为4.2nM，对MEK2选择性超100倍），抑制MEK磷酸化，阻断ERK信号传导。

　　二者联用可实现MAPK通路“垂直阻断”，减少单一靶向治疗导致的反馈激活或旁路逃逸，显著延缓耐药发生。

　　亚组分析：高危患者获益更显著

　　肝转移患者：联合治疗组中位PFS为9.3个月，单药组为4.7个月（HR=0.48）；

　　LDH升高患者：联合治疗组中位OS为18.7个月，单药组为11.5个月（HR=0.67）；

　　老年患者（≥65岁）：联合治疗组ORR为65.2%，单药组为47.8%。

　　安全性管理：可耐受的毒性谱

　　联合治疗组3-4级不良反应发生率为65%，常见包括：

　　皮肤毒性：光敏反应（33%）、皮疹（21%）、角化过度（14%）；

　　消化道毒性：腹泻（18%）、恶心（12%）；

　　血液学毒性：中性粒细胞减少（10%）、贫血（8%）。

　　通过剂量调整（首次减量至40mg/日，第二次减量至20mg/日），90%以上患者可耐受治疗，因不良反应停药率仅为12%。

　　cobimetinib考比替尼没有仿制药上市，土耳其版考比替尼也是原研药，如需购买COTELLIC（土耳其版），可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单，www.ingpharma.com是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询ING药房客服。