尼洛加司他（Nirogacestat）作为全球首个获批的硬纤维瘤靶向药，其腹泻与卵巢毒性是临床管理中需重点关注的不良反应。

　　1. 腹泻：发生率与分级管理

　　发生率：DeFi试验中，尼洛加司他组腹泻发生率为84%（1级/2级72%，3级/4级12%），安慰剂组为35%（P<0.001）；

　　发生时间：中位首次发生时间为9天（范围2-434天），3级腹泻中位持续时间为5天；

　　分级标准：1级为每日≤4次稀便，4级为危及生命的腹泻；

　　干预策略：

　　1级/2级：洛哌丁胺起始剂量4mg，每4小时一次，最大剂量16mg/天；

　　3级/4级：暂停用药直至腹泻缓解至≤1级，恢复用药时剂量减少至100mg bid；

　　预防措施：避免高脂饮食，增加水分摄入（每日≥2L），分餐制减少单次进食量。

　　2. 卵巢毒性：机制与监测

　　发生机制：尼洛加司他通过抑制Notch信号通路，干扰卵泡发育，导致卵巢储备功能下降；

　　发生率：DeFi试验中，75%女性患者出现闭经，3级卵巢毒性发生率为4%（均为卵巢储备功能衰竭）；

　　监测指标：

　　抗苗勒管激素（AMH）：基线水平中位数为1.8ng/mL，治疗6个月后下降至0.3ng/mL；

　　卵泡刺激素（FSH）：治疗12个月后，FSH水平从基线7.2mIU/mL升至28.5mIU/mL；

　　干预策略：

　　育龄期女性：治疗前需行卵巢功能评估（AMH、FSH、超声），治疗期间每3个月监测一次；

　　生育力保存：建议在治疗前完成卵母细胞冷冻保存或胚胎冷冻；

　　激素替代治疗（HRT）：对于出现绝经症状（潮热、阴道干燥）的患者，可启动HRT（雌二醇1mg/天+地屈孕酮10mg/天）。

　　3. 实验室异常：磷酸盐与钾的管理

　　磷酸盐减少：尼洛加司他组65%患者发生（3级12%），中位下降时间为21天；

　　干预：补充磷酸盐（中性磷酸钠溶液，起始剂量30mmol/天），目标血清磷酸盐≥0.8mmol/L；

　　钾减少：22%患者发生（3级3%），中位下降时间为35天；

　　干预：补钾（氯化钾缓释片，起始剂量40mmol/天），目标血清钾≥3.5mmol/L。

　　4. 剂量调整与停药标准

　　腹泻：3级腹泻需暂停用药，恢复至≤1级后以100mg bid重启治疗；若再次发生3级腹泻，永久停药；

　　卵巢毒性：3级卵巢毒性（如卵巢早衰）需永久停药；

　　其他：3级AST/ALT升高（发生率6%）需暂停用药，恢复至≤1级后以100mg bid重启；若ALT>5×ULN，永久停药。

　　5. 药物相互作用与特殊人群管理

　　CYP3A4抑制剂：避免与酮康唑、克拉霉素等强效抑制剂联用，否则尼洛加司他血药浓度增加60%；

　　哺乳期：动物实验显示乳汁中药物浓度为母体血浆浓度的15%，建议停药后1周内避免哺乳；

　　儿科患者：18岁以下患者安全性数据缺乏，不推荐使用。

　　尼洛加司他的腹泻与卵巢毒性通过分级管理、实验室监测及剂量调整可有效控制。临床实践中需重视育龄期女性的生育力保护，并警惕电解质紊乱等潜在风险。

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