尼洛加司他（Nirogacestat）作为首个获批的硬纤维瘤靶向药，其适用人群需基于疾病特征、治疗目标及患者耐受性综合评估。

　　1. 疾病特征：进展性与不可切除性

　　纳入标准：DeFi试验纳入患者为RECIST v1.1标准下进展性硬纤维瘤，且不适合手术或手术复发；

　　肿瘤负荷：中位肿瘤体积320cm³（范围50-1200cm³），既往手术史患者占82%；

　　生物学行为：Notch信号通路激活（如NOTCH1/2/3突变）患者占比65%，此类患者对尼洛加司他响应率更高（ORR 52% vs 34%）。

　　2. 疗效预测因素

　　肿瘤位置：

　　腹壁/腹膜后：尼洛加司他组中位PFS未达到，安慰剂组为12.1个月（HR 0.21）；

　　四肢/躯干：中位PFS分别为18.6个月 vs 8.9个月（HR 0.34）；

　　既往治疗史：

　　未接受过靶向治疗：ORR 48%，DCR 91%；

　　接受过≥2次手术：ORR 50%，中位PFS 22.3个月；

　　基因突变：

　　携带NOTCH突变：ORR 52%，中位PFS未达到；

　　野生型：ORR 34%，中位PFS 15.8个月。

　　3. 患者耐受性评估

　　年龄：≥65岁患者（占12%）中，3级以上不良反应发生率与年轻患者无显著差异（42% vs 38%）；

　　肝功能：基线ALT/AST>2×ULN患者（占8%）需剂量调整至100mg bid，疗效与标准剂量组相当；

　　肾功能：CrCl<30mL/min患者（占3%）禁用，因药物代谢依赖肾脏排泄。

　　4. 特殊人群适用性

　　育龄期女性：

　　有生育需求：建议治疗前完成生育力保存，治疗期间禁用激素类避孕药；

　　无生育需求：需签署知情同意书，明确卵巢毒性风险；

　　儿科患者：

　　生长板开放患者：骨骺增宽发生率15%，中位增宽程度2.3mm，停药后可部分恢复；

　　老年患者：

　　≥75岁患者（占5%）需谨慎评估，因腹泻与乏力发生率更高（92% vs 84%）。

　　5. 不适用人群

　　非进展性硬纤维瘤：肿瘤稳定或缩小的患者（占DeFi试验筛败患者的35%）无需靶向治疗；

　　可手术切除患者：DeFi试验中，手术完全切除患者的5年无复发生存率达85%，优于尼洛加司他组；

　　合并严重肝损伤：Child-Pugh B/C级患者禁用，因药物肝毒性风险增加。

　　6. 疗效与安全性平衡

　　ORR与PFS：尼洛加司他组ORR 41%，中位PFS未达到，安慰剂组分别为8%与15.1个月；

　　安全性：3级以上不良反应发生率55%（腹泻16%，卵巢毒性4%，低磷血症12%），停药率20%。

　　尼洛加司他适用于进展性、不可切除或手术复发的硬纤维瘤患者，尤其对Notch突变、腹壁/腹膜后肿瘤及既往接受多线治疗的患者疗效更优。临床应用中需权衡疗效与安全性，并重视育龄期女性的生育力保护。

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