慢性粒细胞白血病是一种由费城染色体异常引起的骨髓增殖性肿瘤，BCR-ABL融合基因是其发病的根源。酪氨酸激酶抑制剂的出现，彻底改变了慢粒的治疗格局，使这一曾经的致死性疾病转变为可长期控制的慢性病。伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等一二代TKI让绝大多数初治患者获得了深度分子学缓解。然而，治疗之路并非一帆风顺——约20%至30%的患者对一二代TKI治疗失败或不耐受，需要更换药物。更棘手的是，BCR-ABL激酶域的T315I守门员突变，对除普纳替尼外的所有一二代TKI均耐药，而普纳替尼虽有效，但伴随较高的动脉闭塞和静脉血栓风险。在这样的困境下，2021年10月29日，美国FDA加速批准了诺华公司研发的阿西米尼，通用名Asciminib，商品名Scemblix，为经治慢粒患者带来了全新的治疗选择。

　　阿西米尼是一种首创的STAMP抑制剂，全称为特异性靶向ABL myristoyl pocket抑制剂。它与传统的ATP竞争性TKI作用机制截然不同——传统TKI通过与BCR-ABL激酶域的ATP结合位点竞争来抑制激酶活性，而阿西米尼靶向的是ABL蛋白的myristoyl口袋，这是ABL激酶的天然负调控位点。阿西米尼结合到这一变构位点后，能够恢复ABL激酶的非活性构象，从而抑制BCR-ABL的激酶活性。这种独特的变构抑制机制，使阿西米尼对包括T315I在内的多种耐药突变均保持活性，同时不影响正常的ABL1功能，因此具有更好的选择性。

　　FDA批准阿西米尼用于既往接受过2种及以上TKI治疗的慢性期慢粒患者，依据的是3期ASCEMBL临床试验。该研究纳入了233名既往至少接受过2种TKI治疗失败或不耐受的慢性期患者，按2比1随机接受阿西米尼40毫克每日两次口服或博舒替尼500毫克每日一次口服。结果显示，治疗24周时，阿西米尼组的主要分子学缓解率为25%，博舒替尼组为13%，差异具有统计学意义。更为关键的是96周长期随访数据——阿西米尼组的主要分子学缓解率达到38%，而博舒替尼组仅为16%，P值为0.001。这意味着近四成的难治患者在接受阿西米尼治疗后，BCR-ABL转录本水平降至国际标准值0.1%以下，达到了深度分子学缓解。

　　对于携带T315I突变的患者，阿西米尼同样展现了令人鼓舞的疗效。在单臂CABL001X2101研究中，45名T315I突变患者接受阿西米尼200毫克每日两次治疗，96周时的主要分子学缓解率达到49%，95%置信区间为34%至64%。这一数据为T315I突变患者提供了除普纳替尼之外的另一种有效且可能更安全的选择。

　　阿西米尼的常见不良反应包括上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、头痛、疲劳、恶心、皮疹和腹泻等。与传统TKI相比，阿西米尼的血管毒性风险较低，这是其重要的安全性优势。推荐剂量为既往经治患者40毫克每日两次，T315I突变患者200毫克每日两次。对于那些已经换过2种甚至3种TKI、BCR-ABL仍未转阴的慢粒患者来说，阿西米尼带来的38%主要分子学缓解率，意味着终于有了一种作用机制全新的药物，意味着耐药不再是绝境，意味着追求无治疗缓解的梦想又近了一步。

　　阿西米尼asciminib仿制药已在老挝上市，商品名为：LuciAsc（老挝卫生部批准上市）。如需购买阿西米尼仿制药，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单。www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有任何疑问，请咨询ING药房客服。