慢性髓系白血病（CML）作为一种以BCR-ABL1融合基因异常表达为特征的血液系统恶性肿瘤，长期依赖酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。然而，随着治疗线数的增加，约30%的患者会因BCR-ABL1激酶区突变（如T315I、F317L等）对传统TKI产生耐药性，导致治疗失败。全球首个特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的抑制剂——阿西米尼（Scemblix），凭借其独特的作用靶点和临床数据，为多重耐药CML患者开辟了新的治疗路径。

　　传统TKI通过竞争性结合BCR-ABL1的ATP结合位点抑制激酶活性，但耐药突变（如T315I）会改变该位点的结构，导致药物结合失效。以博舒替尼为例，在III期ASCEMBL研究中，其对至少两种TKI耐药或不耐受的慢性期CML患者的24周主要分子学反应（MMR）率仅为13.2%，48周时也仅提升至15.8%。此外，传统TKI的脱靶毒性（如骨髓抑制、心血管事件）进一步限制了其长期应用。例如，泊那替尼因严重动脉血栓风险（15%-20%）被限制使用，而达沙替尼的胸腔积液发生率高达30%。

　　阿西米尼通过靶向BCR-ABL1的肉豆蔻酰口袋（myristoyl pocket）——一个位于激酶结构域的脂质结合区域，诱导激酶构象变化，使其进入非活性状态。这一变构抑制机制不依赖ATP结合位点，因此对T315I等耐药突变仍保持强效活性。临床前研究显示，阿西米尼对T315I突变细胞的半数抑制浓度（IC50）为0.3 nM，是传统TKI的100倍以上。

　　ASCEMBL研究：头对头对比博舒替尼

　　在针对233例至少两种TKI耐药或不耐受患者的III期ASCEMBL研究中，阿西米尼（40 mg每日两次）的24周MMR率达25.5%，显著高于博舒替尼组的13.2%（P=0.0025）；48周时，MMR率进一步提升至37.6%，完全细胞遗传学反应（CCyR）率达40.8%。安全性方面，阿西米尼组≥3级不良事件（AE）发生率为56.4%，低于博舒替尼组的68.4%，因AE导致治疗中断的比例仅7.7%，而对照组达26.3%。

　　T315I突变患者的专项研究

　　针对T315I突变这一“最难治亚群”，I期CABL001X研究显示，阿西米尼（200 mg每日两次）的24周MMR率为45.9%，48周提升至48.9%，96周时仍高达84%。中位无进展生存期（PFS）达24个月，远超传统治疗（通常<12个月）。此外，阿西米尼与达沙替尼联用（通过同时靶向ATP和肉豆蔻酰口袋）的早期数据显示，MMR率可提升至90%，为多重耐药患者提供了新策略。

　　安全性优势：降低脱靶毒性

　　传统TKI因脱靶抑制Src家族激酶或JAK-STAT通路，常导致骨髓抑制、胸腔积液等副作用。阿西米尼对ABL激酶的选择性是传统TKI的100倍以上，显著降低了脱靶毒性。ASCEMBBL研究中，阿西米尼组动脉血栓事件累积风险为2.1%，显著低于泊那替尼的15%-20%；3-4级中性粒细胞减少发生率（12%）也低于博舒替尼的22%。

　　一线治疗潜力：ASC4FIRST研究

　　III期ASC4FIRST研究评估了阿西米尼作为初治CML患者一线方案的疗效。结果显示，阿西米尼组第48周MMR率达67.7%，显著高于标准治疗组（49.0%，P<0.001）；深度分子学反应（MR4.5）率达30.9%，较标准治疗组提升74.6%。5年总生存率估计值达92%，高于传统TKIs组的83%。基于该数据，美国FDA于2024年10月加速批准阿西米尼用于初诊Ph+ CML患者。

　　临床应用建议

　　适应症：优先用于T315I突变或对≥2种TKI耐药的患者；初诊患者可考虑作为一线选择。

　　剂量调整：慢性期患者推荐80 mg每日一次或40 mg每日两次；T315I突变患者需200 mg每日两次。需根据血小板计数调整剂量（如从80 mg每日两次减至40 mg）。

　　监测与管理：治疗期间每周监测血小板计数，直至稳定；出现3级以上胰腺炎或持续QTc>500 ms需永久停药。

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