ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中的特殊亚型，虽仅占2%的发病率，却因易出现耐药突变和脑转移成为临床治疗的棘手难题。传统靶向药物如克唑替尼和恩曲替尼虽能延缓疾病进展，但超过50%的患者会在治疗1年内因耐药突变（如G2032R）导致肿瘤进展。瑞普替尼（Repotrectinib）作为全球首款第二代NTRK/ROS1双靶点抑制剂，凭借其独特的“紧致大环结构”和精准的靶点抑制能力，为耐药患者开辟了新的治疗路径。

　　耐药突破：从实验室到临床的双重验证

　　瑞普替尼的核心突破在于其针对ROS1耐药突变的强效抑制能力。临床前研究显示，其对ROS1G2032R突变（克唑替尼耐药的主要机制）的抑制活性是克唑替尼的90倍以上。这一特性在TRIDENT-1关键性试验中得到充分验证：在17例携带G2032R突变的患者中，客观缓解率（ORR）达59%，其中1例完全缓解，9例部分缓解。更值得关注的是，对于既往接受过一代ROS1-TKI治疗且未接受化疗的56例患者，ORR仍达38%，中位无进展生存期（PFS）为9.0个月，显著优于传统二线化疗方案。

　　脑转移是ROS1阳性肺癌的另一治疗挑战。传统药物因血脑屏障穿透性不足，约50%患者会在中枢神经系统首先出现进展。瑞普替尼通过其小分子结构（分子量<500道尔顿）实现高效透脑，在TRIDENT-1试验中，8例TKI初治脑转移患者中有7例观察到颅内应答，12例经治患者中5例实现颅内病灶控制。这一数据与药物临床前模型中显示的脑脊液药物浓度达血药浓度40%的结果一致。

　　用药方案：剂量优化与个体化调整

　　瑞普替尼的推荐剂量采用“阶梯式递增”策略：初始14天每日口服160mg一次，随后增至每日两次（320mg/日），直至疾病进展或不可耐受毒性。这一设计基于两项关键考量：其一，低剂量阶段可降低早期神经系统不良反应（如头晕、共济失调）的发生率；其二，递增剂量有助于逐步达到稳态血药浓度，平衡疗效与安全性。

　　特殊人群需进行剂量调整。肝功能不全患者中，中度损伤（Child-PughB级）者AUC增加50%，需将剂量减半至160mg/日；重度损伤（Child-PughC级）者禁用。肾功能不全患者无需调整剂量，因瑞普替尼仅1%以原型经肾脏排泄。对于老年患者（≥65岁），虽无需减量，但需密切监测跌倒风险——TRIDENT-1试验中，60岁以上患者头晕发生率较年轻群体高12%。

　　临床实践：真实世界中的疗效验证

　　中国患者的数据进一步印证了瑞普替尼的普适性。在TRIDENT-1试验的11例中国TKI初治患者中，ORR高达91%，显著高于全球整体人群的79%。这一差异可能与亚洲人群ROS1融合亚型分布特征有关——中国患者中CD74-ROS1融合占比更高（约60%），而该亚型对瑞普替尼的敏感性已被体外实验证实。

　　长期随访数据揭示了瑞普替尼的持久疗效。在TKI初治患者中，中位缓解持续时间（DOR）达34.1个月，中位PFS为35.7个月（近3年），远超克唑替尼的10-12个月。对于经治患者，尽管DOR缩短至14.8个月，但12个月持续缓解率仍达48%，提示瑞普替尼可有效延缓耐药进展。

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