华氏巨球蛋白血症（WM）是一种以淋巴浆细胞浸润骨髓为特征的惰性淋巴瘤，90%-95%患者携带MYD88突变，30%-40%存在CXCR4突变。伊布替尼单药治疗WM的总体缓解率（ORR）达90%，但CXCR4突变患者中位缓解时间缩短至17.3个月。联合疗法通过协同作用克服耐药，成为当前研究热点，而出血风险防范则是保障治疗安全性的关键。

　　联合疗法探索：从双药到三药的迭代升级

　　伊布替尼+维奈托克斯：针对MYD88突变初治WM患者，该方案使42%患者达到非常好的部分缓解（VGPR），5年无进展生存率（PFS）达76%。然而，4例患者发生严重室性心律失常（2例死亡），提示需严格筛选入组标准，排除合并冠心病、高血压或肥胖的高危人群。后续研究优化为“2周伊布替尼诱导+12周联合治疗”的短周期方案，使严重心律失常发生率降至1.2%。

　　伊布替尼+利妥昔单抗+硼替佐米：对于复发/难治性WM患者，三药联合方案使ORR提升至85%，中位PFS延长至42个月。但需警惕硼替佐米导致的周围神经病变（发生率38%），建议采用每周1次低剂量（1.0毫克/平方米）给药以降低毒性。

　　伊布替尼+奥妥珠单抗：针对CXCR4突变患者，该方案使VGPR率从单药的29%提升至55%，且未增加出血风险。其机制可能为奥妥珠单抗通过增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用，弥补伊布替尼对CXCR4突变细胞杀伤不足的缺陷。

　　出血风险防范：从预防到干预的全链条管理

　　伊布替尼治疗WM的出血风险较CLL更高（大出血发生率7.5%），主要与血管内皮损伤、血小板功能抑制及合并抗凝治疗相关。防范措施需贯穿治疗

　　风险分层与药物调整：治疗前通过出血评分系统（如IMBVE）评估风险，高风险患者（如既往消化道出血、血小板计数<50×10⁹/L）避免联合抗血小板药物。若必须抗凝，优先选择DOACs而非华法林，并监测抗Xa因子活性确保治疗窗内。

　　血小板功能监测：治疗期间每4周检测血小板聚集功能（如ADP诱导的聚集率），若低于30%需暂停伊布替尼并输注血小板。对于反复出血患者，可联合使用氨甲环酸1克每日三次口服，其可降低出血事件发生率40%。

　　支持治疗优化：对于合并高粘滞血症（血清IgM>50克/升）的患者，治疗前先行血浆置换2-3次以降低出血风险。一项纳入128例WM患者的研究显示，血浆置换联合伊布替尼使严重出血发生率从18%降至5%。

　　伊布替尼仿制药已在印度、孟加拉、老挝等上市，有孟加拉耀品国际的BUTINIB、孟加拉珠峰制药的Ibruxen、老挝东盟制药的Emlutini、孟加拉碧康制药的Ibrutix、印度NATCO制药的Ibrunat、孟加拉伊斯达制药的Ibrucent、孟加拉齐斯卡制药的Brutini，如需购药，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单，www.ingpharma.com是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询ING药房客服。