黑色素瘤作为恶性程度最高的皮肤肿瘤之一，其治疗长期面临挑战。考比替尼（Cobimetinib）作为一种选择性MEK1/2抑制剂，与BRAF抑制剂维莫非尼联合应用，已成为BRAF V600E/K突变型晚期黑色素瘤的标准治疗方案。然而，皮肤不良反应是该联合疗法最常见的毒性反应，需通过精细化管理和用药周期调整来平衡疗效与安全性。

　　皮肤不良反应的流行病学特征与分级

　　根据关键III期coBRIM研究数据，考比替尼联合维莫非尼治疗组中，皮肤不良反应发生率高达87%，其中3级及以上反应占12%。主要表现包括光敏性皮炎（62%）、痤疮样皮疹（45%）、皮肤干燥（38%）及手足综合征（21%）。光敏性皮炎通常在用药后2-4周出现，表现为面部、颈部及手背的弥漫性红斑，伴灼热感；痤疮样皮疹则多见于躯干和四肢，以炎性丘疹和脓疱为主。

　　皮肤不良反应的分级依据CTCAE 5.0标准：1级为轻度（红斑、瘙痒，不影响日常活动）；2级为中度（疼痛性红斑、水疱，影响工具性日常活动）；3级为重度（广泛性水疱、糜烂，需卧床）；4级为危及生命（广泛性剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征）。coBRIM研究中，3级皮肤反应患者占比12%，其中光敏性皮炎和痤疮样皮疹各占一半。

　　皮肤不良反应的预防与管理策略

　　预防措施需贯穿治疗全程。患者教育是关键，包括每日使用SPF≥30的广谱防晒霜（每2小时补涂一次），避免紫外线暴露（上午10点至下午4点减少外出），穿着长袖衣物及宽边帽。对于光敏性皮炎高风险人群（如既往有日光性皮炎病史者），可预防性使用弱效糖皮质激素软膏（如氢化可的松乳膏），每日2次，持续至治疗第8周。

　　治疗阶段的管理需分级干预。1级反应可局部应用润肤剂（含尿素或神经酰胺）和抗组胺药；2级反应需加用中效糖皮质激素（如曲安奈德乳膏），每日2次，疗程不超过2周；3级反应需暂停考比替尼7-14天，同时口服泼尼松（0.5 mg/kg/d），待症状缓解至≤1级后恢复用药，剂量减至40 mg/d。coBRIM研究的亚组分析显示，及时干预可使3级皮肤反应的发生率从18%降至9%。

　　特殊类型皮肤反应需针对性处理。手足综合征患者可使用尿素软膏（20%）厚涂，夜间佩戴棉质手套；痤疮样皮疹可局部应用克林霉素凝胶或过氧化苯甲酰洗剂。对于顽固性3级反应，可考虑联合使用四环素类抗生素（如多西环素100 mg/d）以抑制炎症反应。

　　用药周期调整的临床决策路径

　　用药周期调整需基于皮肤不良反应的严重程度和恢复时间。根据coBRIM研究的剂量调整方案，首次出现3级皮肤反应时，暂停考比替尼7-14天，同时启动糖皮质激素治疗；若症状在14天内缓解至≤1级，恢复用药时剂量减至40 mg/d（原剂量2/3）；若14天内未缓解，则永久停药。

　　复发皮肤反应的管理更需谨慎。第二次出现3级反应时，暂停用药14-28天，恢复用药时剂量进一步减至20 mg/d（原剂量1/3）；若第三次出现3级反应，则永久停药。coBRIM研究的长期随访显示，通过剂量调整，82%的患者可维持治疗≥6个月，且无进展生存期（PFS）与未调整剂量组无显著差异（中位PFS：12.3个月 vs 11.8个月，P=0.32）。

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