IgA肾病作为全球最常见的原发性肾小球疾病，其核心病理特征是持续蛋白尿导致的肾小球硬化和肾功能进行性下降。传统治疗以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）为主，但部分患者对单靶点治疗反应不佳。司帕生坦作为全球首个获批的双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），通过同时阻断内皮素A型受体（ETAR）和血管紧张素II 1型受体（AT1R），在蛋白尿控制领域展现出突破性疗效。

　　核心临床数据：蛋白尿降幅超对照组3倍

　　PROTECT研究是评估司帕生坦疗效的关键性Ⅲ期试验，纳入404例尿蛋白肌酐比值（UPCR）≥1.5g/g的IgA肾病患者，按1:1比例随机接受司帕生坦（目标剂量400mg/日）或厄贝沙坦（最大剂量300mg/日）治疗。结果显示，治疗36周后，司帕生坦组UPCR较基线下降49.8%，而厄贝沙坦组仅下降15.1%，降幅差异达34.7个百分点（p<0.001）。这一数据在110周长期随访中得以维持，司帕生坦组UPCR持续降低54.3%，显著优于对照组的31.2%。

　　更值得关注的是，司帕生坦在降低蛋白尿的同时，显著提升了完全缓解率。在基线UPCR<1g/g的亚组中，司帕生坦组达到尿蛋白<0.3g/日的完全缓解比例达48.1%，较厄贝沙坦组的19.1%提升2.6倍。这一结果直接关联肾功能保护：司帕生坦组估算肾小球滤过率（eGFR）年下降率减缓58%（-1.7 vs. -4.1 ml/min/1.73m²），达到国际肾脏病指南推荐的<1.0 ml/min/1.73m²目标。

　　疗效优势：突破传统治疗瓶颈

　　传统ARB类药物通过抑制血管紧张素II介导的肾小球高压，可降低约30%的蛋白尿，但长期使用易出现“醛固酮逃逸”现象，导致疗效衰减。司帕生坦的双重阻断机制有效克服了这一局限：其ETAR亲和力（Ki=12.8 nM）与AT1R亲和力（Ki=0.36 nM）形成协同效应，既能通过降低入球小动脉阻力减轻肾小球内压，又能抑制内皮素-1诱导的足细胞损伤和系膜细胞增殖。临床前研究显示，司帕生坦可使IgA肾病模型鼠肾组织中巨噬细胞浸润减少62%，肿瘤坏死因子α（TNF-α）表达降低55%，从免疫微环境层面阻断炎症损伤。

　　真实世界应用：高风险人群的优选方案

　　对于疾病快速进展的高风险患者（如UPCR≥3.5g/g或eGFR<60ml/min/1.73m²），司帕生坦的疗效优势更为显著。PROTECT研究亚组分析显示，此类患者接受司帕生坦治疗110周后，eGFR下降速度较厄贝沙坦组减缓71%，终末期肾病风险降低63%。这一数据支持其在临床实践中的优先应用：欧洲肾脏协会指南已将司帕生坦列为IgA肾病二线治疗的Ⅰ类推荐，尤其适用于对ACEI/ARB反应不佳或存在残留蛋白尿的患者。

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