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适应症与疗效:从罕见瘤种到泛癌种探索
上皮样肉瘤(ES):
作为首个获批适应症,他泽司他单药治疗转移性/局部晚期ES的ORR为15%,中位总生存期(mOS)达82.4周。联合化疗(如多柔比星)可进一步提升疗效,II期试验显示联合组ORR提升至32%,且安全性可控。
滤泡性淋巴瘤(FL):
基于E7438-G000-101试验,他泽司他获批用于EZH2突变阳性且至少接受过2线治疗的复发/难治性FL患者。结果显示,EZH2突变组ORR达69%(完全缓解率12%),中位缓解持续时间(mDOR)10.9个月;野生型组ORR为34%,mDOR 13.0个月。2025年中国桥接研究纳入42例患者,进一步验证其疗效。
泛癌种潜力:
EZH2过表达见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多种实体瘤。2022年美国西北大学研究证实,他泽司他可激活膀胱癌免疫微环境,目前晚期膀胱癌的III期临床试验(SYMPHONY-1)正在进行中。
风险警示:不良反应与继发性肿瘤管理
常见不良反应:
ES患者:疼痛(63%)、疲劳(55%)、恶心(47%)、食欲下降(42%)、便秘(39%)。
FL患者:疲劳(58%)、上呼吸道感染(45%)、肌肉骨骼痛(38%)、恶心(33%)。
多数为1-2级,可通过对症处理(如止吐药、非甾体抗炎药)缓解。
严重不良反应:
骨髓抑制:3%患者出现3-4级中性粒细胞减少,需定期监测血常规。
继发性恶性肿瘤:长期随访发现,0.5%患者发生骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML),可能与EZH2抑制导致基因组不稳定相关。
肝毒性:1%患者出现3-4级转氨酶升高,需每月监测肝功能。
风险防控策略:
治疗前:检测EZH2突变状态(FL患者必检),评估基线肝功能和骨髓功能。
治疗中:每8周进行肿瘤评估(RECIST v1.1标准),每3个月监测血常规和肝功能。
长期随访:治疗结束后每6个月进行骨髓检查,持续5年以监测继发性肿瘤。
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