在ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）及NTRK融合阳性实体瘤的治疗领域，耐药问题长期制约着患者的生存获益。新一代酪氨酸激酶抑制剂瑞普替尼凭借其独特的三维大环结构，成功突破传统药物的耐药瓶颈，成为全球首个获批的二代ROS1/TRK双靶点抑制剂。

　　靶向耐药突变的精准打击

　　传统ROS1抑制剂如克唑替尼在治疗后常因G2032R、D2033N等溶剂前沿突变导致耐药，而瑞普替尼通过紧凑分子结构（分子量355.37）与ROS1激酶域的ATP口袋形成稳定结合，对耐药突变的IC50值低至0.7 nM，较克唑替尼（>1000 nM）提升超千倍。在TRIDENT-1研究中，针对17例携带ROS1 G2032R突变的经治患者，瑞普替尼的客观缓解率（ORR）达59%，其中1例完全缓解（CR），9例部分缓解（PR），中位缓解持续时间（mDOR）突破14.8个月。这一数据直接验证了其对耐药突变的强效抑制能力。

　　对于NTRK融合阳性实体瘤，瑞普替尼同样展现出对溶剂前沿突变（如TRKA G595R、TRKC G623R）的覆盖能力。在TRIDENT-1的NTRK队列中，48例经治患者中50%携带耐药突变，但瑞普替尼仍实现50%的ORR，其中25%为CR，且42%的缓解患者持续应答超过1年。临床前研究进一步证实，其对TRK守门员突变（如F589L）的IC50值较拉罗替尼降低80%，为克服多重耐药提供了新选择。

　　穿透血脑屏障的颅内疗效突破

　　ROS1阳性NSCLC患者脑转移发生率高达40%，而传统药物因血脑屏障穿透性不足导致颅内控制率低下。瑞普替尼通过低分子量与高脂溶性设计，实现脑脊液药物浓度达血浆浓度的60%以上。在TRIDENT-1的ROS1初治队列中，8例基线伴可测量脑转移患者的颅内ORR（icORR）达88%，其中7例实现PR，1例CR，且86%的颅内缓解患者持续治疗未进展。对于经治患者，5例基线脑转移患者的icORR仍达100%，12个月颅内缓解持续率达60%，显著优于恩曲替尼（55%）和克唑替尼（25%）。

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