艾德拉尼（Idelalisib）作为首款获批的PI3Kδ抑制剂，通过阻断B细胞受体信号通路诱导淋巴瘤细胞凋亡，显著改善了复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和滤泡性淋巴瘤（FL）患者的生存率。然而，其长期安全性问题，尤其是肝毒性和感染风险，已成为临床管理的核心挑战。

　　肝毒性：剂量依赖性与机制解析

　　在III期Study 116研究中，艾德拉尼联合利妥昔单抗治疗复发/难治性CLL患者时，≥3级丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高发生率为14%-16%，中位发生时间为治疗第42天。长期随访显示，肝毒性相关停药率达10%-15%，显著高于非肝毒性停药率。合并慢性病毒性肝炎（HBV/HCV）的患者风险更高：一项纳入220例患者的回顾性分析显示，合并肝炎患者肝毒性发生率达28%，是无肝炎患者的3倍，且中位发生时间提前至第28天。

　　肝毒性机制与免疫微环境失衡相关。慢性HBV/HCV感染通过诱导调节性T细胞（Treg）水平升高，使肝细胞处于免疫抑制状态。艾德拉尼逆转T细胞耗竭后，可能激活过度免疫反应，导致肝细胞损伤加剧。动物实验证实，PI3Kδ抑制剂可降低Treg功能，增加肝脏炎症因子（如IL-6、TNF-α）表达，进一步支持这一假设。

　　管理策略：

　　筛查与预防：治疗前筛查HBV/HCV，合并感染者需启动抗病毒治疗（如恩替卡韦）后再使用艾德拉尼。

　　剂量调整：ALT/AST＞3×ULN时暂停用药，＞5×ULN时永久停药；合并肝炎患者建议从100 mg bid起始治疗。

　　监测方案：治疗前3个月每2周监测肝功能，随后每4周监测一次。

　　感染风险：免疫抑制与病原体再激活

　　艾德拉尼的免疫抑制作用显著增加感染风险。在II期FL研究中，30%患者出现巨细胞病毒（CMV）再激活，18%发生肺炎，其中间质性肺炎占比达65%。机制上，PI3Kδ信号通路对T细胞和B细胞功能至关重要，其抑制可导致免疫监视功能下降。例如，艾德拉尼联合利妥昔单抗治疗时，CD4+ T细胞计数平均下降30%，且恢复时间长达6个月。

　　高危因素：

　　合并肝炎：HBV/HCV感染患者CMV再激活风险增加2倍（OR=2.1, p=0.03）。

　　老年患者：≥65岁患者肺炎发生率是无肝炎患者的1.8倍。

　　管理策略：

　　预防性治疗：CMV血清阳性患者每月监测CMV-DNA，＞1000 copies/mL时启动缬更昔洛韦治疗。

　　免疫支持：对中性粒细胞减少（ANC＜0.5×10⁹/L）患者使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

　　感染监测：治疗期间每3个月检测免疫球蛋白（IgG/IgM）水平，IgG＜4 g/L时考虑静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。

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