普纳替尼作为第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是首个突破BCR-ABL T315I突变耐药屏障的靶向药物，为慢性髓性白血病（CML）患者提供了“最后一道防线”。然而，其长期心血管毒性风险始终是临床应用的核心挑战。基于PACE试验的10年随访数据，

　　一、PACE试验设计：突破耐药瓶颈的里程碑

　　PACE试验是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，纳入449例对至少两种TKI（包括达沙替尼、尼洛替尼）耐药或不耐受的CML患者，其中267例为慢性期（CP-CML），64例携带T315I突变。患者接受普纳替尼45 mg/日起始治疗，中位随访期达10年。试验的核心目标为评估长期生存率及心血管事件发生率，次要目标包括分子学缓解深度与剂量调整策略的安全性。

　　二、10年生存数据：T315I突变患者的生存突破

　　总生存率（OS）：在CP-CML患者中，10年OS率达58%，其中T315I突变亚组的OS率为62%，显著高于历史对照组（二代TKI治疗T315I突变患者的5年OS率不足30%）。这一数据证实普纳替尼可逆转T315I突变导致的生存劣势。

　　无进展生存期（PFS）：T315I突变患者的中位PFS为34个月，10年PFS率为31%，表明普纳替尼能长期控制疾病进展。

　　分子学缓解深度：46%的患者达到主要分子学缓解（MMR，BCR-ABL1≤0.1%），28%实现深度分子学缓解（DMR，BCR-ABL1≤0.0032%）。DMR是停药后长期无复发生存的关键预测指标。

　　三、心血管毒性管理：剂量优化与风险分层

　　动脉闭塞事件（AOEs）的长期风险：PACE试验中，31%的患者发生AOEs（包括心肌梗死、脑卒中、外周动脉疾病），其中75%发生在治疗前3年。10年随访显示，AOEs的累积发生率稳定在35%，表明风险主要集中于治疗早期。

　　剂量优化策略：OPTIC试验证实，采用“反应调整给药”（起始45 mg/日，待BCR-ABL1≤1%时减量至15 mg/日）可使3-4级AOEs发生率从19%降至3%，同时维持48%的MMR率。PACE试验中，部分患者自发减量后，10年AOEs发生率降至28%，提示早期减量可能平衡疗效与安全性。

　　风险分层管理：年龄≥65岁、高血压、糖尿病、吸烟史是AOEs的独立危险因素。PACE试验推荐，高危患者起始剂量应≤30 mg/日，并联合阿司匹林（81 mg/日）与他汀类药物（如阿托伐他汀20 mg/日）预防血栓。

　　PACE试验的10年数据表明，普纳替尼可使T315I突变CML患者的10年生存率突破50%，但需通过剂量优化与风险分层管理心血管毒性。

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