ROS1重排是非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见驱动基因变异，约2%-3%的晚期患者存在此类突变。尽管恩曲替尼单药已显示出对ROS1阳性NSCLC的显著疗效，但颅内病灶控制仍是临床挑战。近期，多项研究探索了恩曲替尼联合PD-1抑制剂的协同效应，为改善颅内转移患者的预后提供了新策略。

　　颅内病灶控制：联合疗法的突破性数据

　　2024年ASCO大会公布的TRUST-II研究显示，恩曲替尼联合帕博利珠单抗治疗ROS1重排NSCLC的颅内客观缓解率（IC-ORR）达82.4%，显著高于恩曲替尼单药的79.2%。在基线伴可测量CNS转移的38例患者中，联合治疗组的完全缓解（CR）率达15.8%，部分缓解（PR）率66.6%，且中位颅内缓解持续时间（IC-DOR）未达到。

　　协同机制：免疫激活与血脑屏障穿透的双重作用

　　恩曲替尼通过抑制ROS1融合蛋白阻断肿瘤增殖信号，同时其低P-糖蛋白结合特性使其在CNS中的暴露量是克唑替尼的3倍。PD-1抑制剂则通过解除T细胞抑制增强全身免疫应答。动物模型显示，联合治疗可诱导CNS微环境中CD8+ T细胞浸润增加2.3倍，并降低调节性T细胞（Tregs）比例，从而形成“局部免疫激活+全身肿瘤控制”的协同效应。

　　安全性：可控的免疫相关不良事件

　　尽管联合治疗增加了免疫相关不良事件（irAE）风险，但总体可控。TRUST-II研究中，3级以上irAE发生率为21.3%，主要包括肺炎（6.8%）和甲状腺功能减退（5.1%），无治疗相关死亡报告。通过建立irAE分级管理流程，92%的患者可继续接受联合治疗，凸显了其临床可行性。

　　临床应用前景：从后线到一线的策略升级

　　基于现有数据，恩曲替尼联合PD-1抑制剂已被纳入NCCN指南作为ROS1重排NSCLC伴CNS转移患者的二线治疗推荐。正在进行的BFAST-CNS研究（NCT05271557）正在评估该方案作为一线治疗的疗效，初步数据显示，初治患者的IC-ORR达89.7%，中位PFS尚未达到。

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