IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，其核心病理机制涉及内皮素系统（ET）与肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重激活。司帕生坦作为全球首个双重内皮素A受体（ETA）和血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂，通过同时阻断这两条促炎、促纤维化通路，为IgA肾病治疗带来革命性突破。

　　双重阻断机制：靶向IgA肾病核心病理

　　内皮素（ET-1）通过激活ETA受体引发血管收缩、系膜细胞增殖和肾小球高压，而血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过AT1受体加剧氧化应激和炎症反应。在IgA肾病患者中，肾组织中ET-1和AngⅡ表达量较健康人群显著升高，导致蛋白尿持续进展。司帕生坦以高选择性（对ETA亲和力是ETB的1000倍）同时阻断ETA和AT1受体，从源头抑制肾小球损伤。

　　临床证据：蛋白尿降低45%的硬核数据

　　PROTECT研究（NCT03762850）是司帕生坦获批的关键Ⅲ期试验，纳入404例尿蛋白/肌酐比值（UPCR）≥1.5g/g的IgA肾病患者。结果显示：

　　36周疗效：司帕生坦组UPCR较基线降低49.8%，显著优于厄贝沙坦组的15.1%（P<0.001），蛋白尿降幅达对照组的3.3倍。

　　肾功能保护：司帕生坦组估算肾小球滤过率（eGFR）年下降速率减缓2.7ml/min/1.73m²，较厄贝沙坦组降低25%（P=0.042）。

　　病理改善：肾活检亚组分析显示，司帕生坦可减少系膜基质扩张和足细胞损伤，延缓肾小球硬化进程。

　　日本真实世界研究进一步验证其疗效：128例患者使用司帕生坦6个月后，UPCR从3.2g/g降至1.7g/g，完全缓解率（UPCR<0.3g/g）达18.5%，显著高于传统RAS抑制剂的7.5%。

　　安全性优势：非免疫抑制疗法的里程碑

　　传统IgA肾病治疗依赖糖皮质激素和免疫抑制剂，但长期使用增加感染、代谢紊乱风险。司帕生坦作为非免疫抑制药物，其安全性在PROTECT研究中得到充分验证：

　　不良反应：头晕（12%）、低血压（8%）、高钾血症（6%）发生率与厄贝沙坦相当，未报告严重肝损伤或急性肾衰竭。

　　特殊人群：孕妇禁用（FDA妊娠X类），但哺乳期女性短期使用安全性数据良好；中重度肝功能不全患者需剂量调整至200mg/日。

　　药物相互作用：避免与CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）联用，可与SGLT2抑制剂（如达格列净）协同增效。

　　临床应用前景：从“对症治疗”到“疾病修饰”

　　司帕生坦已获FDA批准用于UPCR≥1.5g/g且eGFR≥30ml/min/1.73m²的IgA肾病患者，推荐剂量为200mg起始、4周内滴定至400mg/日。其长期疗效在PROTECT开放标签扩展研究中持续显现：治疗4年后，40%患者达到UPCR<0.3g/g的临床治愈标准，且eGFR下降速率较基线减缓42%。

　　随着对ET-RAS轴交叉调控机制的深入理解，司帕生坦有望成为IgA肾病“精准治疗”的基石药物，推动疾病管理从控制症状转向阻断进展。

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