胶质母细胞瘤（GBM）作为中枢神经系统最恶性的原发性肿瘤，5年生存率不足5%，传统治疗手段难以突破血脑屏障与肿瘤微环境的双重限制。2022年发表于《Clinical Cancer Research》的II期临床试验数据显示，全球首创选择性核输出抑制剂（SINE）塞利尼索单药治疗复发性GBM，在80mg剂量组实现6个月无进展生存率（PFS6）17.2%的突破，但伴随61%的疲劳发生率，揭示了创新疗法疗效与安全性的双重挑战。

　　穿透血脑屏障的机制突破

　　塞利尼索通过抑制核输出蛋白XPO1，阻断肿瘤抑制蛋白（如TP53、PTEN）的核外排，重启其凋亡调控功能。临床前模型显示，该药物可穿透血脑屏障，使颅内异种移植小鼠生存期延长30%。药代动力学研究证实，肿瘤组织内药物浓度中位数达105.4 nM，高于体外实验中GBM细胞系的半数抑制浓度（IC50 148 nM），为疗效提供分子基础。

　　剂量优化与生存获益

　　试验纳入76例患者，分为50mg/m²（B组）、60mg/m²（C组）、80mg（D组）三组。D组采用每周一次给药方案，PFS6达17.2%（95% CI 7.78-38.3），显著优于B组的10%（95% CI 2.67-35.4）和C组的7.7%（95% CI 1.2-50.6）。中位总生存期（OS）为10.2个月（95% CI 7.0-15.4），19例（28%）患者肿瘤缩小≥50%，其中1例达完全缓解。分子标志物分析显示，PDX1、EP400突变患者生存期延长，但与药物敏感性无直接关联。

　　安全性挑战：疲劳与血液学毒性

　　尽管塞利尼索未报告发热性中性粒细胞减少，但3级/4级血小板减少发生率达43.4%，所幸无出血事件。非血液学毒性中，61%患者经历疲劳（B组58.3%、C组64.3%、D组60.0%），60.5%出现恶心，43.4%食欲下降。28.9%患者需剂量调整，最常见原因为疲劳（13.2%）和食欲下降（6.6%）。严重不良事件（SAE）发生率34.2%，包括8%癫痫发作和4%晕厥，但仅8例（10.5%）被判定与治疗相关。

　　临床实践启示

　　该研究确立了80mg每周一次作为复发性GBM的推荐剂量，其疗效显著优于历史对照（传统化疗PFS6约5%）。然而，疲劳与胃肠道反应需通过预防性用药（如止吐剂）和剂量调整管理。正在进行的III期试验（NCT04337508）探索塞利尼索联合放疗或替莫唑胺的协同效应，有望进一步提升生存获益。

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