肝纤维化是PBC患者进展至肝硬化和肝衰竭的核心病理过程。埃拉菲布拉诺作为首款获批的PPAR-α/δ双重激动剂，其长期抗纤维化作用备受关注。Ⅲ期ELATIVE研究的开放标签延长期数据提供了关键证据。

　　肝纤维化指标的长期稳定性

　　在连续接受埃拉菲布拉诺治疗156周的13例患者中：

　　肝脏硬度值（LSM）从基线8.2kPa降至7.5kPa（n=23），无显著进展；

　　增强肝纤维化评分（ELF）从9.8降至9.3（n=19），低于纤维化进展阈值（≥9.8）；

　　78%的患者ALP持续低于1.67×ULN，提示胆汁淤积持续缓解。

　　这些数据与Ⅱ期试验结果一致。在12周治疗中，埃拉菲布拉诺（80mg/日）使患者γ-谷氨酰转移酶（GGT）下降37%，IgM水平降低25%，均反映肝细胞炎症和胆汁淤积的减轻。

　　抗纤维化机制的临床验证

　　埃拉菲布拉诺通过双重PPAR激活发挥多途径抗纤维化作用：

　　抑制肝星状细胞活化：PPAR-δ激活可下调TGF-β1/Smad通路，减少胶原Ⅰ和Ⅲ合成。在PBC患者肝组织中，治疗12周后α-SMA（肝星状细胞活化标志物）表达量降低40%；

　　促进胆汁酸排泄：PPAR-α上调BSEP和MRP2表达，降低肝内胆汁酸浓度。ELATIVE研究中，患者血清总胆汁酸从基线85μmol/L降至42μmol/L（P<0.01）；

　　抗炎作用：抑制NF-κB和AP-1通路，减少IL-6和TNF-α释放。治疗52周后，患者超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平下降35%。

　　预后评分系统的改善

　　基于GLOBE和UK-PBC评分模型，埃拉菲布拉诺治疗可显著提高患者无移植生存率：

　　治疗1年后，GLOBE评分从-0.63降至-0.99（风险降低36%），UK-PBC评分从-0.74降至-1.01（风险降低27%）；

　　评分改善与ALP下降高度相关（r=0.72，P<0.001），提示生化指标改善可转化为长期预后获益。

　　临床意义与未解问题

　　埃拉菲布拉诺的长期数据证实其能稳定肝纤维化进程，但能否逆转已形成的肝硬化仍需进一步研究。目前，其获批适应症限于生化指标控制，未来需通过肝活检或新型无创标志物（如Pro-C3、TIMP-1）验证组织学改善。此外，对于晚期纤维化患者（F3-F4期），埃拉菲布拉诺与抗纤维化药物（如西拉地帕）的联合方案可能成为研究热点。

　　综上，埃拉菲布拉诺通过多靶点调控胆汁淤积、炎症和纤维化，为PBC患者提供了延缓疾病进展的新策略。其长期安全性和疗效数据支持其在临床中的广泛应用。

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