在非小细胞肺癌的靶向治疗领域，EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20ins）曾长期被视为“不可成药”靶点。传统化疗方案对这类患者的中位总生存期（OS）不足13个月，而莫博替尼（Mobocertinib）的出现彻底改写了这一困境。基于全球I/II期及EXCLAIM延展队列研究，莫博替尼为铂类化疗后进展的EGFR ex20ins患者带来了显著生存获益，中位OS延长至20.2个月，较化疗组提升近一倍。

　　生存数据对比：从“不足1年”到“突破2年”

　　传统化疗方案（如铂类联合培美曲塞）对EGFR ex20ins患者的疗效有限。回顾性分析显示，化疗组的中位PFS仅为2.9个月，中位OS约13.1个月，且客观缓解率（ORR）不足10%。相比之下，莫博替尼在关键试验中展现出颠覆性优势：

　　中位PFS：7.3个月（化疗组约3个月）；

　　中位OS：20.2个月（化疗组约13个月）；

　　ORR：28%（化疗组约5%-10%）；

　　缓解持续时间（DoR）：17.5个月（化疗组约4-6个月）。

　　值得关注的是，莫博替尼对基线脑转移患者同样有效。在35%存在脑转移的患者中，颅内ORR达25%，中位颅内PFS为10.1个月，显著优于化疗组（颅内PFS约3-4个月）。这一数据支持莫博替尼作为脑转移患者的优选方案，尤其是对于无法接受局部放疗或手术的患者。

　　分子机制：精准破解“刚性环”结构

　　EGFR ex20ins突变通过在激酶结构域形成“刚性环”，阻碍传统EGFR-TKI与ATP口袋的结合。莫博替尼通过三大创新设计实现突破：

　　柔性嘧啶环：适应突变引起的空间位阻，与M793残基形成氢键；

　　共价结合：丙烯酰胺基团与C797位点形成不可逆共价键，延长靶点抑制时间；

　　高选择性：对EGFR野生型的IC50差异＞100倍，减少皮肤毒性。

　　药代动力学研究显示，莫博替尼口服生物利用度达65%，半衰期约25小时，支持每日一次给药（160 mg QD）。其代谢主要经CYP3A4酶，与食物同服或空腹服用均可，但需避免与强效CYP3A4抑制剂（如利福平）联用。

　　临床定位：铂类化疗后的标准二线治疗

　　基于NCCN和CSCO指南推荐，莫博替尼目前适用于以下人群：

　　经FDA批准检测确认的EGFR ex20ins突变；

　　铂类化疗后进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；

　　ECOG体能状态评分0-1分；

　　无活动性间质性肺病（ILD）或严重心脏疾病。

　　对于一线治疗，莫博替尼联合化疗的III期试验（NCT04129502）显示，ORR达35%，中位PFS延长至9.7个月，且能延迟中枢神经系统进展（HR=0.42）。

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