儿童低级别胶质瘤（pLGG）是儿童最常见的中枢神经系统肿瘤，占儿童脑肿瘤的30%-50%。传统治疗手段如手术和化疗虽有一定疗效，但存在复发率高、长期毒性风险等问题。托沃拉非尼（Tovorafenib）作为首个获批用于治疗BRAF融合/重排儿童低级别胶质瘤的II型RAF激酶抑制剂，通过精准靶向MAPK信号通路，为这一领域带来了突破性进展。

　　靶向机制与临床需求

　　BRAF基因变异是pLGG的核心驱动因素，包括BRAF融合（如KIAA1549::BRAF）和BRAF V600E突变。传统I型BRAF抑制剂（如达拉非尼）在单药治疗中易引发MAPK通路悖论性激活，导致疗效受限。托沃拉非尼作为II型抑制剂，通过稳定BRAF二聚体构象，选择性抑制BRAF融合和V600E突变的肿瘤生长，同时避免I型抑制剂的耐药性问题。

　　关键临床试验数据

　　FIREFLY-1试验是托沃拉非尼的核心注册研究，纳入77例复发/难治性pLGG患者（年龄6个月至25岁），均携带BRAF融合或V600E突变。患者接受托沃拉非尼（420 mg/m²，最大剂量600 mg）每周一次口服治疗，主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）。

　　疗效数据

　　根据RANO-HGG标准，ORR达67%（95% CI 54%-78%），其中完全缓解（CR）17%（12例），部分缓解（PR）49%（34例），疾病稳定（SD）26%（18例），CBR高达93%。

　　BRAF融合患者的ORR为69%，V600E突变患者为50%；既往接受过MAPK抑制剂治疗的患者ORR为71%，未接受者ORR为61%。

　　中位DOR为16.6个月，中位PFS为19.4个月，中位反应时间（TTR）为3.0个月。

　　长期获益

　　截至2023年6月5日，66%的患者（51例）仍在接受治疗，中位治疗持续时间达15.8个月。

　　23%的患者反应持续时间超过12个月，85%的患者反应持续时间至少6个月。

　　临床意义与突破性

　　托沃拉非尼的获批填补了BRAF融合/重排pLGG系统性治疗的空白。传统化疗的ORR仅约30%，且需频繁住院和长期随访，而托沃拉非尼通过口服给药和每周一次的便利性，显著改善了患者生活质量。此外，其针对BRAF融合的特异性活性为I型抑制剂无法覆盖的患者提供了新选择。

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