PARP抑制剂耐药机制：尼拉帕利后续治疗如何选择？-印度全球药房

　　耐药机制解析

　　PARP抑制剂（如尼拉帕利）的耐药机制主要包括以下三类：

　　BRCA功能恢复：

　　约26%的PARP抑制剂耐药患者因BRCA1/2基因发生二次突变，导致其功能恢复，从而削弱药物对同源重组修复（HR）的抑制作用。例如，在卢卡帕利治疗中，无BRCA回复突变患者的无进展生存期（PFS）显著长于有回复突变者。

　　替代DNA修复通路激活：

　　癌细胞可能通过上调RAD51等基因，增强非同源末端连接（NHEJ）或其他修复通路，绕过PARP抑制剂的作用。此外，P53结合蛋白的招募也可能促进HR修复，导致耐药。

　　PARP酶活性恢复或复制叉稳定：

　　部分患者因PARP酶活性恢复或复制叉稳定性增强，导致药物无法有效阻断DNA修复。

　　尼拉帕利耐药后的治疗选择

　　二次使用PARP抑制剂：

　　OReO研究显示，尼拉帕利耐药后换用奥拉帕利仍有一定疗效。在BRCA突变患者中，奥拉帕利组的PFS为4.3个月，安慰剂组为2.8个月；在无BRCA突变患者中，两组PFS分别为5.3个月和2.8个月。尽管疗效有限，但为部分患者提供了治疗机会。

　　联合抗血管生成药物：

　　尼拉帕利联合贝伐珠单抗可显著延长PFS。一项针对一线维持治疗使用过PARPi或贝伐单抗的患者的研究显示，联合用药组的PFS为11.9个月，而尼拉帕利单药组为5.5个月。

　　联合细胞周期检查点抑制剂：

　　Wee1抑制剂和ATR抑制剂可增强PARP抑制剂的疗效。例如，ATR抑制剂联合奥拉帕利用于铂耐药上皮性卵巢癌患者，获益持续时间超过PARP抑制剂单药治疗。

　　联合PI3K抑制剂：

　　PI3K抑制剂（如Alpelisib）可下调BRCA1/2表达，诱导HRD，与PARP抑制剂协同抗肿瘤。一项Ib期临床试验显示，奥拉帕利联合Alpelisib在BRCA胚系突变和野生型患者中的客观缓解率（ORR）分别为30%和35%。

　　实时基因指导治疗：

　　Re-VOLVE研究通过动态评估基因组耐药性指导治疗决策。例如，存在CCNE1扩增或CHEK2突变的患者被分入队列B，接受周疗紫杉醇、贝伐珠单抗和dostarlimab联合治疗，中位PFS为6.2个月；而诱导期缓解的患者进入队列C，继续尼拉帕利和贝伐珠单抗治疗，中位PFS为13.1个月。

　　临床实践建议

　　耐药后基因检测：

　　通过全基因组RNA测序或ctDNA检测，明确耐药机制，指导后续治疗选择。

　　个体化联合治疗：

　　根据患者基因特征和耐药机制，选择合适的联合治疗方案，如尼拉帕利+贝伐珠单抗、尼拉帕利+ATR抑制剂等。

　　动态疗效评估：

　　治疗期间定期监测疗效和不良反应，及时调整治疗方案。

　　尼拉帕利耐药后的治疗需结合耐药机制和患者个体特征，选择二次PARP抑制剂、联合抗血管生成药物、细胞周期检查点抑制剂或PI3K抑制剂等方案。