BRAF V600突变是黑色素瘤中最常见的驱动基因变异，发生率约40%-50%。此类患者预后较差，传统化疗的中位PFS仅2-3个月，中位OS约8-10个月。随着靶向治疗的发展，BRAF抑制剂（如维莫非尼）和MEK抑制剂（如考比替尼）的联合应用显著改善了患者的生存结局。

　　coBRIM研究数据

　　coBRIM是一项全球多中心、随机对照的III期临床试验，评估了考比替尼联合维莫非尼对比维莫非尼单药在BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者中的疗效。研究纳入495例既往未接受过治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者，按1:1随机分配至联合治疗组（考比替尼60 mg/d，21天给药+7天停药；维莫非尼960 mg bid）或维莫非尼单药组（960 mg bid）。主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR和安全性。

　　疗效数据

　　PFS：联合治疗组中位PFS为12.3个月，显著优于单药组的7.2个月（HR 0.58，95% CI 0.46-0.72，p<0.0001）。

　　OS：联合治疗组中位OS为22.3个月，单药组为17.4个月（HR 0.70，95% CI 0.55-0.90，p=0.005）。

　　ORR：联合治疗组为70%（完全缓解率16%，部分缓解率54%），单药组为50%（完全缓解率10%，部分缓解率40%）。

　　反应持续时间（DoR）：联合治疗组为13.0个月，单药组为9.2个月。

　　亚组分析

　　脑转移患者：在基线存在脑转移的患者中，联合治疗组的颅内ORR为56%，中位颅内PFS为8.5个月，显著优于单药组的18%和3.1个月。

　　乳酸脱氢酶（LDH）升高患者：在LDH升高的患者中，联合治疗组的PFS和OS获益更为显著，中位PFS为9.2个月 vs 4.0个月，中位OS为18.2个月 vs 11.2个月。

　　安全性分析

　　常见不良反应：联合治疗组最常见的3-4级不良反应包括皮疹（16%）、丙氨酸转氨酶升高（14%）、脂肪酶升高（12%）和高血压（10%）。

　　严重不良反应：联合治疗组和单药组的严重不良反应发生率分别为45%和36%，无显著差异。

　　剂量调整：约60%的患者因不良反应需要调整考比替尼剂量，但多数患者能够继续治疗。

　　机制与协同作用

　　考比替尼通过抑制MEK1/2，阻断BRAF V600突变引发的MAPK通路异常激活，与维莫非尼联合使用可产生协同抗肿瘤作用。联合治疗可延缓耐药的发生，延长反应持续时间，并减少皮肤毒性等单药常见不良反应。

　　考比替尼联合维莫非尼是BRAF V600突变晚期黑色素瘤的标准一线治疗方案，其疗效显著优于单药治疗，尤其适用于高风险患者（如LDH升高或脑转移）。尽管联合治疗的不良反应发生率较高，但多数可通过剂量调整或对症治疗控制，患者耐受性良好。

　　考比替尼联合维莫非尼为BRAF V600突变黑色素瘤患者提供了显著的生存获益，其疗效和安全性在多项临床试验中得到验证。对于高风险患者，联合治疗应作为首选方案，以最大化临床获益。

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