BRCA1/2基因突变是乳腺癌的重要遗传风险因素，约5%-10%的乳腺癌患者携带此类突变。PARP抑制剂通过“合成致死”机制，特异性杀伤DNA修复缺陷的肿瘤细胞。他拉唑帕利作为新一代PARP抑制剂，在BRCA突变乳腺癌中展现出显著生存优势。

　　1. 临床试验数据

　　EMBRACA研究：

　　一项全球多中心III期随机对照试验（NCT01945775）纳入431例gBRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌患者，按2:1比例随机分配至他拉唑帕利组（1mg/d）或化疗组（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）。结果显示，他拉唑帕利组中位无进展生存期（PFS）为8.6个月，显著优于化疗组的5.6个月（HR=0.54，95%CI 0.41-0.71，p<0.001）。24个月时，他拉唑帕利组总生存率（OS）为55%，化疗组为44%。

　　OS长期随访：

　　截至2019年9月30日，他拉唑帕利组和化疗组的中位OS分别为44.9个月和36.8个月（HR=0.85，95%CI 0.67-1.07，p=0.17）。尽管未达统计学显著性，但他拉唑帕利组24、36和48个月OS率均高于化疗组，且各亚组（无论既往是否使用过铂类或激素受体状态）均表现为他拉唑帕利获益更明显。

　　2. 亚组分析

　　BRCA1 vs BRCA2突变：

　　BRCA1突变患者中，他拉唑帕利组中位PFS为8.4个月，化疗组为5.5个月（HR=0.52）；BRCA2突变患者中，他拉唑帕利组中位PFS为9.3个月，化疗组为6.3个月（HR=0.58）。

　　激素受体状态：

　　激素受体阳性患者中，他拉唑帕利组中位PFS为8.2个月，化疗组为5.3个月（HR=0.56）；激素受体阴性患者中，他拉唑帕利组中位PFS为9.0个月，化疗组为6.2个月（HR=0.52）。

　　3. 客观缓解率（ORR）

　　他拉唑帕利组ORR为62.6%，显著高于化疗组的27.2%（p<0.0001）。其中，完全缓解（CR）率为7.7%，部分缓解（PR）率为54.9%；化疗组CR率为2.1%，PR率为25.1%。

　　4. 生活质量

　　他拉唑帕利组至临床恶化时间显著延迟（24.3个月 vs 6.3个月，p<0.0001），且全球健康状况/生活质量量表评分显著优于化疗组（p<0.01）。

　　5. 安全性

　　血液学毒性：

　　他拉唑帕利组≥3级贫血、中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为39%、21%和15%，显著高于化疗组的5%、35%和2%。

　　非血液学毒性：

　　他拉唑帕利组疲劳、恶心和脱发发生率分别为62%、49%和25%，化疗组为50%、47%和28%。

　　他拉唑帕利在BRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌中显著延长PFS，提高ORR，并改善生活质量。尽管OS未达统计学显著性，但长期随访显示生存获益趋势。其强效的PARP抑制活性及独特的DNA捕获机制，使其成为BRCA突变乳腺癌患者的优选治疗方案。

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