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胃肠道间质瘤（GIST）是一种源于胃肠道间充质组织的肿瘤，约80%的患者携带KIT基因突变，10%携带PDGFRA基因突变，这些突变是GIST发生发展的关键驱动因素。尽管现有酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等在一线、二线、三线治疗中取得一定效果，但多数患者最终仍会出现耐药，后线治疗成为临床难题。在此背景下，日本大鹏药品公司开发的匹米替比（Pimitespib，商品名Jeselhy）作为全球首个获批上市的HSP90抑制剂，为耐药性GIST患者带来了新的治疗选择。
匹米替比通过抑制热休克蛋白90（HSP90）的活性，干扰肿瘤相关蛋白质（如KIT和PDGFRA）的稳定性，使其失去功能，从而抑制肿瘤细胞生长。此外，该药物还能诱导细胞凋亡，进一步抑制肿瘤扩散。其独特的作用机制不依赖于特定基因突变，而是针对肿瘤生长的关键过程，因此对各种耐药突变的GIST均具有疗效。
在一项名为GIST-301的三期临床试验中，86名对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼耐药的进展性GIST患者被随机分为匹米替比组和安慰剂组。结果显示，匹米替比组的中位无进展生存期（PFS）达到2.8个月，而安慰剂组仅为1.4个月，风险比（HR）为0.51，统计学意义显著（p=0.006）。此外，匹米替比组在交叉调整后的总生存期（OS）也显示出改善（HR=0.42，p=0.007）。这一结果验证了匹米替比在难治性GIST治疗中的有效性和安全性。
与现有TKIs相比，匹米替比的作用机制具有显著优势。TKIs主要针对特定的基因突变靶点，而GIST患者常出现多靶点突变或继发性耐药，导致治疗失效。匹米替比通过抑制HSP90，干扰多种肿瘤相关蛋白的稳定性，从而克服了这一局限性。此外，其口服给药方式也提高了患者的治疗依从性。
匹米替比的上市为耐药性GIST患者提供了新的治疗选择，填补了后线治疗的空白。其独特的作用机制和显著的疗效使其成为现代肿瘤治疗的重要突破之一，为患者带来了新的希望。
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