晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，特别是携带EGFR突变者，常伴随发生软脑膜转移（LM）。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是针对特定基因突变，如EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变患者的一线治疗药物。然而，随着TKI的长期使用，患者往往会产生耐药性并出现新的突变。在TKI治疗过程中，EGFR T790M突变的出现是第一代/第二代TKI耐药性的一个标志。尽管第三代TKI奥希替尼能够克服这种耐药性，特别是对于已发展为NSCLC-LM的患者，但治疗对奥希替尼耐药的非小细胞肺癌患者仍然具有挑战性。本研究旨在探讨阿法替尼在治疗对奥希替尼耐药的NSCLC-LM患者中的疗效。这里，我们报告了两例对第一代和第三代TKI产生耐药，但却从第二代TKI治疗中获益的患者。

　　病例一：一名43岁男性，诊断为3A期NSCLC，携带EGFR外显子19缺失。患者在接受手术和四轮化疗（奥沙利铂联合脂质体紫杉醇）后，使用第一代TKI埃克替尼控制病情长达4年。随后出现药物反应不佳和骨转移。液体活检发现EGFR L858R/T790M复合突变。患者接受第三代TKI奥希替尼治疗，病情稳定2年，后出现双侧周围性面瘫。脑部MRI和脑脊液（CSF）细胞学检查确诊为NSCLC-LM。再次液体活检和二代测序发现EGFR L858R突变，但无EGFR T790M突变。患者病情通过鞘内注射甲氨蝶呤和口服第二代TKI阿法替尼得到控制，临床表现缓解已超过10个月。

　　病例二：一名50岁男性，诊断为非小细胞肺癌，化疗后行胸腔镜右上肺部分肺叶切除术。组织学检查显示存在EGFR L858R突变的肺腺癌。使用埃克替尼控制病情一年后，诊断为NSCLC-LM。液体活检和测序显示EGFR L858R/S768I复合突变。患者接受奥希替尼治疗，病情稳定5个月后中枢神经系统症状恶化。再次液体活检和测序显示基因突变谱基本稳定。随后给予阿法替尼治疗，病情保持稳定已达11个月。

　　本研究表明，阿法替尼可能适用于对埃克替尼和奥希替尼耐药的EGFR复合突变NSCLC-LM患者，有助于克服第一代和第三代TKI的耐药性。

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