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突变IDH1抑制剂ivosidenib艾伏尼布可改善IDH1突变胆管癌患者的预后，但不可避免地会产生耐药性。ivosidenib艾伏尼布耐药机制是什么？
真实案例：2名IDH1R132C突变的转移性胆管癌患者，对ivosidenib艾伏尼布产生了获得性耐药。疾病进展后，1名患者出现了致癌IDH2突变，另1名患者出现了继发性IDH1D279N突变。
为了表征假定的IDH1抗性突变，产生了表达双突变体的细胞。在体外，IDH1R132H/D279N产生(R)-2HG的效率低于IDH1R132H。然而，它与ivosidenib艾伏尼布的结合受到损害，并且在ivosidenib艾伏尼布存在的情况下保留了产生(R)-2HG和促进细胞转化的能力。不可逆突变IDH1抑制剂LY3410738结合并阻断IDH1R132H/D279N的(R)-2HG产生和细胞转化。
这些耐药机制表明，即使在长期ivosidenib艾伏尼布治疗后，IDH1突变的胆管癌仍然依赖于(R)-2HG。
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