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厄达替尼能不能用于FGFR突变的其他肿瘤,比如肺癌、胆管癌?

  很多患者拿到厄达替尼的用药信息后,会有一个非常自然的疑问:既然这个药针对的是FGFR基因改变,那么其他同样携带FGFR突变的肿瘤,比如肺癌、胆管癌、胃癌,是不是也可以用?这个问题的答案需要分层来看,既不能一概否认,也不能盲目套用。

  首先要理解厄达替尼的作用靶点。厄达替尼是一种泛FGFR(成纤维细胞生长因子受体)酪氨酸激酶抑制剂,可抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四种受体。FGFR通路在多种实体瘤中都存在异常激活,只是激活方式不同:尿路上皮癌以FGFR3突变和FGFR3/FGFR2融合为主,胆管癌以FGFR2融合为主,胃癌和部分食管癌以FGFR2扩增为主,肺鳞癌和小细胞肺癌则更多见FGFR1扩增。从理论上讲,只要肿瘤确实依赖FGFR通路生长,厄达替尼都有潜在的抑制价值,这也是"泛FGFR抑制剂用于多种瘤种"研究思路的基础。

  再说官方获批情况。厄达替尼在美国FDA获批的适应症,是携带FGFR3或FGFR2基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者,这是一个相对窄的适应症,获批依据主要来自BLC2001和THOR等尿路上皮癌研究。它并没有获批用于肺癌或胆管癌。换言之,在肺癌、胆管癌等其他瘤种中使用厄达替尼,属于"超适应症用药"或者临床试验范畴,不等于"标准治疗方案"。

  胆管癌是众多实体瘤中FGFR靶向治疗走得最远的领域。目前全球已有多款FGFR抑制剂在胆管癌获批或接近获批,最典型的是培米替尼,它是专门针对FGFR2融合或重排的不可切除局部晚期或转移性胆管癌获批的药物,国内也已经上市。培米替尼在胆管癌的研究中,客观缓解率约为36%~37%,中位无进展生存期约7个月。厄达替尼同样在胆管癌中做过临床探索,有研究显示对FGFR2融合的胆管癌患者也表现出抗肿瘤活性,但它的胆管癌数据没有像培米替尼那样形成大规模注册研究,因此在胆管癌领域,厄达替尼并不是首选获批药。

  肺癌的情况更加复杂。肺鳞癌和小细胞肺癌虽然存在FGFR1扩增,但多款FGFR抑制剂在肺癌中的临床研究结果并不理想,客观缓解率偏低。厄达替尼在肺癌领域主要处于早期临床或篮子试验阶段,尚未形成可用于临床决策的确证性数据。目前对肺癌患者,FGFR靶向治疗整体证据等级不高,一般不作为常规推荐。

  这里必须强调一个重要的临床逻辑:并不是"检测到FGFR改变就可以用药",还要看肿瘤对这个信号通路的依赖性有多强,以及是否存在其他更主要的驱动基因。比如肺癌如果同时有EGFR突变或者ALK融合,优先处理的是这些已获批、证据充分的靶点,而不是FGFR改变。同样是FGFR突变,不同瘤种的证据强度差别很大,尿路上皮癌证据最充分,胆管癌次之,肺癌目前证据最弱。

  还有一个现实途径值得患者了解,就是篮子试验。厄达替尼开展过一项名为RAGNAR的泛瘤种篮子研究,纳入携带FGFR1-4改变的多种晚期实体瘤患者,其中就包括胆管癌、胃癌、头颈癌等瘤种,结果显示整体客观缓解率约30%,胆管癌、胰腺癌、中枢神经系统肿瘤等部分瘤种可以看到缓解。这类研究说明,在标准治疗失败、没有更好选择的情况下,携带FGFR改变的患者参加这类临床试验,是有可能获益的,尤其FGFR2融合的胆管癌和FGFR3改变的尿路上皮癌证据最集中。

  所以结论可以概括为三点:第一,厄达替尼目前获批的肿瘤类型是FGFR改变的尿路上皮癌,其他瘤种属于超适应症或临床研究;第二,胆管癌如果有FGFR2融合,临床上更优先考虑已获批的培米替尼,厄达替尼属于备选或试验选择;第三,肺癌、胃癌等瘤种使用厄达替尼的证据还很有限,一般需要在临床试验框架内、由经验丰富的医生评估后决定,不建议自行购药套用。

  对于患者和家属,最理性的做法是:确诊肿瘤后完善基因检测,看检测报告里FGFR改变的类型和丰度,再把报告交给肿瘤科医生,由医生结合瘤种、既往治疗线数、身体状况,判断是选择标准方案、同类已获批药物,还是入组FGFR抑制剂临床试验。用药前的每一层判断,都比"看到靶点就吃药"要重要得多。

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