von Hippel-Lindau综合征（VHL综合征）是一种由VHL抑癌基因突变引起的常染色体显性遗传病。患者从青年时期开始，会在中枢神经系统（小脑、脑干、脊髓）、视网膜、肾脏、胰腺、肾上腺等多个器官陆续长出肿瘤，其中最常见、也最影响生活质量的是中枢神经系统血管母细胞瘤、透明细胞肾细胞癌和胰腺神经内分泌肿瘤。传统治疗以手术切除为主，但由于病灶多灶性、双侧性和反复发生，许多患者一生要经历多次开颅手术、脊髓手术和肾脏部分切除，手术负担与累积风险极高。患者最常提出的问题是：能不能靠长期吃药，避免反复开刀。

　　贝组替凡（belzutifan，商品名Welireg/倍组坦）是全球首个高选择性口服HIF-2α抑制剂。VHL基因失活后，缺氧诱导因子HIF-2α无法被正常降解，持续上调血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、促红细胞生成素（EPO）等下游基因，驱动血管母细胞瘤、肾细胞癌和红细胞增多。贝组替凡通过与HIF-2α的变构位点结合，阻止其与HIF-1β形成有转录活性的二聚体，从上游关闭这一致癌通路。由于靶点位于VHL缺失后的共同下游节点，单一药物即可同时影响多器官病灶，这正是VHL综合征全身治疗的关键。

　　关键性II期临床研究Study 004（NCT03401788）是一项开放标签、多中心研究，入组携带VHL胚系突变、需要治疗但尚无需立即手术的成人患者，口服贝组替凡120 mg每日1次。在VHL相关肾细胞癌队列（n=61）中，独立影像学评估的客观缓解率为49%，全部为部分缓解；在中枢神经系统血管母细胞瘤队列（n=24）中，客观缓解率为63%，其中完全缓解率4%，部分缓解率58%；在胰腺神经内分泌肿瘤队列（n=12）中，客观缓解率约83%。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会更新的数据进一步显示，随治疗时间延长，肾细胞癌缓解率约64%，中枢神经系统血管母细胞瘤缓解率约91%，胰腺神经内分泌肿瘤缓解率约44%。研究中多数缓解持续存在，患者中位缓解时间超过12个月。

　　正是基于上述数据，美国FDA于2021年8月加速批准贝组替凡用于不需要立即手术的VHL相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和视网膜血管母细胞瘤成人患者；该药物后续也在国内获批用于VHL相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤成人患者。对患者而言，这意味着原本需要手术切除的病灶，有相当比例可以通过长期口服药物使其缩小或长期稳定，从而实现免手术或延迟手术，避免短期内重复开颅、重复肾脏切除带来的神经功能损伤、肾功能丢失和麻醉累积风险。需要说明的是，贝组替凡并不意味着"彻底根治VHL"，停药后部分病灶可能重新生长，因此多数患者需要长期服药，并按方案定期进行颅脑磁共振、肾脏磁共振或CT、视网膜检查。

　　长期用药最需要监测的不良反应是贫血和缺氧症状。由于HIF-2α同时调控促红细胞生成素，抑制后血红蛋白和红细胞压积会出现剂量相关下降。临床研究中最常见的不良反应包括疲劳、恶心、贫血、头晕、关节痛和头痛；部分患者出现明显的血氧饱和度下降，必要时需要减量、暂停或输血。因此用药前需要基线血常规、动脉血气或指脉氧检测，用药后前几个月每2至4周复查血红蛋白，稳定后延长间隔。出现活动后明显气促、口唇发绀、严重头晕时应及时就诊。此外，贝组替凡对胎儿有致畸风险，育龄期男女在治疗期间及停药后一段时间内应采取有效避孕措施。

　　需要强调的是，贝组替凡并非替代所有手术。对于已经引起明显占位效应、脑积水、脑干压迫或癫痫发作的中枢神经系统血管母细胞瘤，对于体积较大、出血风险高或存在转移征象的肾细胞癌，仍需按神经外科或泌尿外科评估优先手术或局部治疗。药物治疗更适合体积较小、多发、尚未达到手术指征，或既往手术已造成神经、肾功能损伤难以再次手术的患者。是否启动贝组替凡、是否需要联合手术、用药时长以及贫血管理，应由熟悉VHL综合征的多学科团队（神经外科、泌尿外科、眼科、肿瘤内科、遗传学）共同决定。具体医保报销与可及性，以就诊当地医保政策与医院结算为准。

　　贝组替凡仿制药LuciBelzu传来好消息，已成功获得老挝卫生部的批准正式上市，这为众多有需求的患者带来了新的希望。如果您有意购买这款仿制药，不妨登录www.ingpharma.com，这是印度全球药房唯一的官方中文网站。该网站支付方式十分便捷，既支持银行线下转账，也支持中国支付宝扫码付款。而且，所有药品均由印度药房或药厂直接发货，并会为客户邮寄到手中，同时提供正规发票。这种直邮模式从源头上杜绝了伪劣产品，让您能够放心购买，安心用药，为健康增添一份可靠保障。