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转移性肾细胞癌的治疗格局在过去十年经历了巨大变革,从靶向治疗到免疫治疗,患者的选择日益丰富。然而,对于经过多线治疗失败的患者,如何延长无进展生存期同时维持生活质量,仍是临床面临的挑战。替沃扎尼作为一种高选择性的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,以其独特的不良反应谱和给药方案,成为晚期肾癌三线及后线治疗的重要选择。
替沃扎尼对VEGFR-1、2、3具有强效抑制作用,而对c-kit和PDGFR-beta的脱靶效应较弱。这种高选择性带来了相对温和的安全性特征。推荐剂量为1340微克每日一次,连续服用21天后停药7天,每28天为一个周期,直至疾病进展或不可耐受的毒性。
关键的TIVO-3试验是一项开放标签的3期随机对照研究,纳入350例既往接受过2至3线系统治疗的转移性肾细胞癌患者,按1:1随机分配至替沃扎尼组或索拉非尼组。结果显示,替沃扎尼组的中位无进展生存期为5.6个月,而索拉非尼组为3.9个月,风险比为0.73,差异具有统计学意义。1年和2年无进展生存率分别为28%和18%,而索拉非尼组仅为11%和5%。在既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者亚组中,替沃扎尼的优势更为明显,中位无进展生存期达到7.3个月对比5.1个月,1年和2年无进展生存率分别为37%和28%,而索拉非尼组仅为5%和0%。
总生存期方面,初步分析显示两组差异无统计学意义,但后续随访发现替沃扎尼的风险比逐渐下降至0.89,呈现获益趋势。客观缓解率方面,替沃扎尼组也高于索拉非尼组。
安全性是替沃扎尼的突出特点。与索拉非尼相比,替沃扎尼导致剂量减少的比例更低,为24%对比38%;治疗中断的比例为48%对比63%。替沃扎尼最常见的不良反应是高血压,发生率为44%,其中3级高血压占25%,4级占2%。这与VEGFR抑制导致一氧化氮减少和血管收缩有关。患者在治疗前应控制基线血压,治疗期间每周监测血压。若出现高血压,通常使用标准降压药物即可控制,必要时暂停替沃扎尼。
声音嘶哑或发音困难发生率约为21%,这是替沃扎尼相对特异的反应,与药物对喉部血管的影响有关。虽然多数为1至2级,但可能影响患者的生活质量。建议患者多饮水、避免过度用嗓,若症状严重可考虑语音治疗。
其他常见不良反应包括腹泻23%、疲劳19%、手足皮肤反应14%、蛋白尿72%、脂肪酶升高46%和淀粉酶升高40%。与索拉非尼相比,替沃扎尼的手足皮肤反应、脱发和肝酶升高的发生率明显更低,这对于需要长期维持治疗的患者是一个重要优势。
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