曲美替尼联合达拉非尼是治疗BRAF V600突变阳性黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤的核心方案，但发热作为最常见的不良反应，发生率高达57%-69%，且可能引发剂量中断、停药甚至危及生命。

　　发热的临床特征与风险分层

　　发热通常出现在治疗前3-4周，平均持续9天，约半数患者会经历复发事件。根据严重程度可分为：

　　1-2级发热：体温38.5-40℃，无脱水、低血压或肾功能衰竭等并发症，占所有发热事件的94.4%。

　　3-4级发热：体温＞40℃，或伴寒战、低血压、脱水、肾功能衰竭，需紧急干预。

　　BRF113928试验显示，在转移性BRAF V600E阳性NSCLC患者中，发热导致10%的剂量减少、27%的用药中断及2.2%的永久停药。COMBI-APlus研究进一步证实，规范管理可降低3/4级发热事件发生率，延长中位治疗时间至20.8个月。

　　发热的分级处理流程

　　1. 初始评估与感染排除

　　患者首次发热时需立即检测全血细胞计数、综合代谢组及血/尿培养，排除感染性病因。若无局部感染症状（如咳嗽、尿频、皮疹），且培养结果阴性，可按药物相关性发热处理。

　　2. 非严重发热（1-2级）的干预

　　暂停用药：立即停用曲美替尼和达拉非尼，直至体温降至38℃以下且持续≥24小时。

　　对症治疗：使用对乙酰氨基酚（500-1000mg/次，每4-6小时一次）或非甾体抗炎药（如布洛芬400-600mg/次，每6-8小时一次）控制症状。交替使用两种药物可缩短发热持续时间。

　　恢复用药：症状缓解后，以原剂量重启治疗。若患者既往有严重发热史，可预防性使用退热药。

　　3. 严重发热（3-4级）的强化管理

　　多学科评估：若发热伴低血压、脱水或肾功能衰竭，需由肿瘤科、感染科及重症医学科联合评估。

　　糖皮质激素治疗：口服泼尼松10mg/日，至少持续5天。若48小时内症状无改善，需增加剂量至20mg/日或更高。

　　剂量调整：症状缓解后，曲美替尼减量至1.5mg/日或1mg/日（最低耐受剂量），达拉非尼减量至100mg bid或75mg bid。若无法耐受最低剂量，需永久停药。

　　发热的预防性策略

　　1. 患者教育

　　治疗前向患者及家属详细说明发热的风险、症状识别及紧急处理措施，强调及时报告体温异常的重要性。

　　2. 预防性用药

　　对于反复发热（≥3次）或既往有严重发热史的患者，重启治疗时可采用：

　　间断给药：根据发热周期调整用药时间（如治疗12天、停药2天）。

　　糖皮质激素预防：每日联合口服泼尼松10mg，若发热仍复发，可逐步增加剂量至50mg/日。

　　3. 长期监测

　　治疗期间每2-3天随访评估体温及症状，定期检测血清肌酐、电解质及肾功能指标。鼓励患者口服补液盐预防脱水，必要时静脉补液。

　　真实世界数据支持

　　DESCRIBE Italy研究显示，通过规范管理，发热发生率从Ⅲ期试验的58%降至27.3%，且99%的患者发热经干预后缓解。COMBI-i研究进一步证实，新发热管理流程使12个月无事件生存率提升至78%，显著优于旧流程的62%。

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