曲美替尼联合达拉非尼作为BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤的一线治疗方案，其疗效已在全球多中心临床试验中得到验证。然而，发热作为该联合方案最常见的不良反应，发生率可达45%-64%，且可能伴随寒战、低血压、脱水等严重并发症，直接影响患者治疗依从性和生活质量。

　　发热的流行病学特征与风险分层

　　在BRF113928试验中，53%的转移性BRAF V600E阳性NSCLC患者接受达拉非尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）治疗后出现发热，其中27%需中断治疗，10%需剂量调整，2.2%因发热永久停药。中国注册研究显示，发热发生率虽较低（45%），但3级以上发热仍占5%。发热通常发生于治疗前4周内，中位持续时间为3-9天，约50%患者会反复发作。

　　风险分层显示，老年患者（≥65岁）、肝功能损害患者及合并使用其他中枢神经系统抑制剂（如阿片类药物）的患者发热风险显著升高。此外，BRAF V600E突变负荷较高的患者可能因促炎细胞因子表达上调更易出现严重发热。

　　发热的初始评估与鉴别诊断

　　发热处理的首要步骤是排除感染性病因。尽管临床试验中仅推荐对复杂发热（如体温≥40℃、伴低血压或肾功能衰竭）进行感染筛查，但临床实践中建议对所有发热患者进行基本评估，包括全血细胞计数、C反应蛋白及血培养。若患者存在局部感染症状（如咳嗽、尿频、切口红肿），需针对性进行胸部CT、尿常规或伤口分泌物培养。

　　非感染性发热的典型表现为无诱因体温骤升至≥38.5℃，伴寒战、肌肉酸痛，但无局部感染体征。值得注意的是，达拉非尼可能通过上调IL-6等促炎因子诱发细胞因子释放综合征，此类患者需与感染性发热严格区分。

　　阶梯化处理策略

　　轻度发热（38.0-38.5℃）：

　　建议物理降温（如温水擦浴、冰袋冷敷）联合口服对乙酰氨基酚（0.5g每6小时，日剂量不超过4g）。中国注册研究显示，80%的1-2级发热患者通过此方案可于48小时内缓解。需强调的是，达拉非尼与布洛芬联用可能增加胃肠道出血风险，故非甾体抗炎药（NSAIDs）仅作为二线选择。

　　中度发热（38.5-40℃）：

　　需暂停达拉非尼直至体温恢复正常，曲美替尼可继续原剂量服用。加拿大共识指南推荐，若发热持续超过24小时，可启动泼尼松（10mg/d）或地塞米松（4mg/d）治疗，疗程至少5天。真实世界数据显示，类固醇可使复发性发热风险降低60%。

　　严重发热（≥40℃或伴并发症）：

　　立即停用双药并住院治疗。并发症包括低血压（收缩压<90mmHg）、脱水（血钠<130mmol/L）、肾功能衰竭（肌酐升高≥1.5倍基线）或意识障碍。此类患者需静脉补液（生理盐水500-1000ml/h）联合广谱抗生素（如头孢曲松2g qd）经验性治疗，直至排除感染。待体温稳定48小时后，可尝试以达拉非尼50mg bid联合曲美替尼1mg qd重启治疗，并维持类固醇治疗至少1周。

　　特殊人群管理

　　肝功能损害患者：

　　Child-Pugh B级患者需将达拉非尼剂量减至100mg bid，曲美替尼减至1.5mg qd；C级患者应避免使用该方案。若此类患者发生发热，类固醇剂量需减半（泼尼松5mg/d）以减少肝毒性风险。

　　老年患者：

　　≥75岁患者发热发生率较年轻患者高30%，且更易出现电解质紊乱。建议此类患者发热时常规检测血钾、血镁，并优先选择物理降温联合短疗程类固醇（地塞米松2mg qd×3天）。

　　复发发热的预防：

　　对于每月发作≥3次的聚集性发热综合征患者，可考虑间歇给药策略（如治疗12天、停药2天）或预防性使用类固醇。澳大利亚指南推荐，在发热预期发作前2天启动地塞米松（2mg qd）治疗，可显著降低发作频率。

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