索托拉西布（Sotorasib）作为全球首款针对KRAS G12C突变的靶向药物，自2021年5月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市以来，为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的治疗希望。

　　客观缓解时间：早期且持久

　　多项临床试验证实，索托拉西布在治疗KRAS G12C突变肺癌中展现出快速且持久的客观缓解。在CodeBreaK 100试验中，124例经铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，接受索托拉西布（960 mg，每日一次）治疗后，客观缓解率（ORR）达37.1%，疾病控制率（DCR）为80.6%。中位缓解时间（TTR）仅为1.4个月，表明药物起效迅速。中位缓解持续时间（DoR）为10个月，且58%的患者缓解持续了至少6.3个月，显示出疗效的持久性。

　　进一步分析显示，无论患者的肿瘤突变负荷、PD-L1表达水平或STK11共突变状态如何，索托拉西布均能观察到持续的疗效。例如，在PD-L1表达水平≥50%、1-49%和<1%的患者中，ORR分别为22%、39%和48%，表明疗效不受PD-L1表达水平影响。此外，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，中位总生存期（mOS）为12.5个月，1年和2年的OS率分别为50.8%和32.5%，进一步验证了索托拉西布的长期疗效。

　　获得性耐药：机制多样且复杂

　　尽管索托拉西布在治疗KRAS G12C突变肺癌中取得了显著疗效，但获得性耐药仍是其临床应用中的一大挑战。研究表明，索托拉西布的获得性耐药机制涉及多个层面，包括遗传和非遗传机制。

　　二次突变：KRAS基因的二次突变是获得性耐药的重要机制之一。例如，KRAS Y96D、R68S等突变可阻止索托拉西布与KRAS G12C突变蛋白的结合，从而降低药物疗效。此外，高级别KRAS-G12C等位基因扩增也被发现与耐药性相关。

　　旁路激活：肿瘤细胞可通过激活替代信号通路来绕过KRAS G12C的抑制，从而产生耐药性。例如，MET扩增、NRAS突变等可激活MAPK/ERK等下游信号通路，维持肿瘤细胞的增殖和存活。此外，WNT/β-catenin信号通路的激活也被发现与索托拉西布耐药性相关。

　　表型转换：肿瘤细胞在索托拉西布治疗压力下可发生表型转换，如向间质或干细胞样表型转化。这种表型转换可增强肿瘤细胞的侵袭性和耐药性，导致治疗失败。

　　免疫逃逸：索托拉西布治疗还可能通过影响肿瘤微环境中的免疫细胞来诱导耐药性。例如，治疗可能导致肿瘤相关巨噬细胞极化改变，从而抑制抗肿瘤免疫应答。

　　应对策略：联合治疗与个体化用药

　　针对索托拉西布的获得性耐药问题，联合治疗和个体化用药成为重要的应对策略。一方面，通过联合其他靶向药物或免疫治疗药物，可克服单一药物的耐药性机制，提高治疗效果。例如，索托拉西布与SHP2抑制剂、mTOR抑制剂或抗PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用，已显示出协同抗肿瘤作用。另一方面，通过基因测序等手段识别患者的耐药机制，可为个体化用药提供依据。例如，对于存在MET扩增的患者，可联合使用MET抑制剂来增强疗效。

　　索托拉西布sotorasib仿制药已在孟加拉、老挝等多个国家成功上市，为广大患者带来了新的治疗希望。其中，老挝元素制药推出了Sotocare，老挝联合制药有Sotokras，孟加拉珠峰制药生产了sotoxen，孟加拉齐斯卡制药则带来了Sotakras，还有老挝大熊制药的SOTOLDX、老挝卢修斯制药的LuciSot，选择颇为丰富。若您有购买索托拉西布药品的需求，可登录印度全球药房中文官网www.ingpharma.com下单，该网站是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，品质有保障。在购买过程中，若有任何疑问或需要帮助，请随时咨询ING药房客服，我们将竭诚为您服务。