匹米替比（Pimitespib，商品名Jeselhy）作为一种口服热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，近年来在晚期实体瘤治疗领域展现出显著的临床价值。其通过靶向降解致癌客户蛋白（如KIT、PDGFRA、HER2等），在真实世界中为耐药性肿瘤患者提供了新的治疗选择，尤其在胃肠道间质瘤（GIST）和腱鞘巨细胞瘤（TGCT）中表现突出。

　　胃肠道间质瘤（GIST）：突破耐药困境

　　在晚期GIST治疗中，匹米替比填补了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后的治疗空白。Ⅲ期临床试验CHAPTER-GIST-301纳入86例对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼耐药的GIST患者，结果显示：

　　无进展生存期（PFS）：匹米替比组中位PFS达2.8个月，显著优于安慰剂组的1.4个月（HR=0.51，P=0.006）。

　　总生存期（OS）：校正交叉治疗影响后，匹米替比组中位OS延长至未达统计终点（HR=0.42，P=0.007），60.7%的安慰剂组患者交叉使用匹米替比后中位PFS为2.7个月。

　　疾病控制率：匹米替比组疾病稳定率达62.1%，而安慰剂组仅为35.5%。

　　真实世界数据进一步验证了其疗效。日本大阪大学医学院的长期随访显示，匹米替比在真实诊疗环境中对TKI耐药患者的PFS和OS改善与临床试验一致，且未增加心血管毒性或骨髓抑制风险。此外，血浆HSP90客户蛋白（如AKT、ERK）水平下降与疗效相关，提示其可作为预测性生物标志物。

　　腱鞘巨细胞瘤（TGCT）：填补系统性治疗空白

　　TGCT是一种罕见、局部侵袭性强的良性肿瘤，传统以手术为主，但术后复发率高且可能引发关节损伤。匹米替比通过抑制CSF-1R信号通路，为TGCT患者提供了首个口服系统性治疗方案。

　　Ⅲ期MANEUVER试验：纳入94例未接受过抗CSF-1/CSF-1R治疗的患者，结果显示：

　　客观缓解率（ORR）：匹米替比组第25周ORR达54.0%，显著高于安慰剂组的3.2%（P<0.0001）。

　　症状改善：疼痛和僵硬程度评分显著优于安慰剂组（NRS平均变化-3.00 vs -0.57，BPI平均变化-2.32 vs 0.23，均P<0.0001）。

　　长期疗效：1b期研究显示，50mg剂量组最佳ORR达85.0%，中位治疗持续时间20.67个月，69.0%患者持续治疗超过18个月，且未观察到胆汁淤积性肝毒性。

　　患者获益：生活质量与治疗依从性的双重提升

　　匹米替比在延长生存期的同时，显著改善了患者的生活质量。在GIST患者中，其通过控制肿瘤进展减少了疼痛和活动受限；在TGCT患者中，口服给药方式避免了反复手术带来的创伤，且每日一次的剂量方案提高了长期治疗依从性。此外，匹米替比的安全性特征使其成为老年或合并症患者的可行选择。例如，在GIST试验中，38.6%的患者年龄超过65岁，但未因年龄增加而出现额外安全性风险。

　　真实世界中的挑战与优化方向

　　尽管匹米替比在真实世界中表现优异，但仍需关注以下问题：

　　耐药性：长期用药可能激活PI3K/AKT或RAS/MAPK旁路信号通路，导致疗效下降。联合治疗（如与伊马替尼或PD-1抑制剂联用）可增强抗肿瘤活性。

　　剂量调整：Ⅱ期试验显示，120mg/日（连续3天/周）的耐受性优于160mg/日方案，3级以上腹泻发生率从13.8%降至5.6%，且疗效相当（中位PFS 2.6个月 vs 2.8个月）。

　　生物标志物开发：血浆HSP70水平>150ng/mL的患者对匹米替比的应答率显著更高（68% vs 32%），未来或可通过动态监测指导用药。

　　匹米替比在真实世界中为耐药性GIST和TGCT患者提供了安全有效的治疗选择，其通过延长生存期、改善症状和提高生活质量，重新定义了晚期实体瘤的治疗标准。随着联合治疗策略和生物标志物的进一步探索，匹米替比有望惠及更广泛的患者群体。

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