慢性肾脏病（CKD）引发的贫血是临床治疗的重大挑战，其不仅显著降低患者生活质量，更与心血管事件风险增加、生存期缩短密切相关。传统促红细胞生成素（ESA）类药物虽能提升血红蛋白水平，但需注射给药且存在外源性EPO波动导致的心血管风险。在此背景下，伐度司他（Vadadustat）作为口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），凭借其独特的生理性调控机制，在纠正贫血的同时，其长期心血管安全性成为临床关注的焦点。

　　血红蛋白纠正效果：临床数据验证卓越疗效

　　伐度司他的核心优势在于其稳定提升血红蛋白水平的能力。全球多中心III期试验INNO2VATE系列研究（涵盖3923例透析依赖型CKD患者）显示，治疗52周后，伐度司他组患者血红蛋白平均水平稳定维持在10-12g/dL，与达依泊汀α（ESA类代表药物）组相比，血红蛋白浓度变化的平均差异在第24-36周为-0.17g/dL，第40-52周为-0.18g/dL，均满足预先设定的非劣效性标准（非劣效界值-0.75g/dL）。这一结果证实，伐度司他在长期维持血红蛋白稳定性方面与ESA类药物疗效相当。

　　更值得关注的是，伐度司他的疗效不受患者基线状态影响。在针对初始透析患者的亚组分析中，治疗24周后，伐度司他组血红蛋白水平从基线8.5g/dL提升至10.2g/dL，且48周内波动幅度小于0.5g/dL，显著优于传统ESA治疗中常见的“过山车式”波动。这种稳定性源于伐度司他对内源性EPO的生理性调控：通过抑制HIF-PH酶，稳定低氧诱导因子（HIF），模拟人体对缺氧的适应性反应，促进红细胞生成的同时调节铁代谢，减少铁调素合成，从而改善铁利用效率。日本厚生劳动省批准的适应症扩展数据进一步支持这一结论：在真实世界研究中，伐度司他治疗12周后，患者铁蛋白水平从120ng/mL提升至180ng/mL，转铁蛋白饱和度从25%提升至32%，铁代谢改善幅度显著优于ESA组。

　　心血管安全性：长期随访数据缓解争议

　　尽管伐度司他在疗效上表现优异，但其心血管安全性曾因早期试验数据引发争议。2021年《新英格兰医学杂志》发表的PRO2TECT试验（针对非透析依赖型CKD患者）显示，伐度司他组主要不良心血管事件（MACE，包括全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中）风险较阿法依泊汀（ESA）升高17%（HR 1.17，95%CI 1.01-1.36），未达到非劣效性标准。这一结果导致FDA在2021年拒绝批准伐度司他用于非透析患者，仅批准其用于透析依赖型CKD贫血治疗。

　　然而，针对透析患者的INNO2VATE试验提供了截然不同的安全性证据。52周长期随访数据显示，伐度司他组MACE发生率为18.2%（355例），达依泊汀α组为19.3%（377例），风险比（HR）为0.96（95%CI 0.83-1.11），满足预先设定的非劣效性标准（HR 1.25）。进一步分析发现，透析患者与非透析患者心血管风险的差异可能与基础疾病状态相关：非透析患者常合并更多共病（如心力衰竭、糖尿病），而透析患者通过规律血液净化已部分纠正尿毒症毒素蓄积，心血管系统对贫血的代偿能力更强。

　　2025年《肾脏病透析移植杂志》发表的事后分析为这一假设提供了支持。在309例腹膜透析患者中，伐度司他组MACE发生率（16.4%）与达依泊汀α组（17.2%）无显著差异（HR 1.10，95%CI 0.62-1.93），且因心衰或血栓栓塞住院的发生率（17.8%）亦与对照组（19.7%）相当（HR 1.09，95%CI 0.63-1.86）。这些数据表明，在透析患者这一特定人群中，伐度司他的心血管安全性与ESA类药物无显著差异。

　　临床实践中的平衡：疗效与安全的个体化选择

　　尽管长期数据支持伐度司他在透析患者中的安全性，但其处方信息仍包含血栓性血管事件风险增加的黑框警告。这一警告源于HIF信号通路激活可能促进血管内皮生长因子（VEGF）表达，理论上增加血栓形成风险。然而，实际临床中，血栓事件的发生更多与患者基础状态相关。INNO2VATE试验中，伐度司他组高血压（15%-20%）和腹泻（10%-15%）的发生率虽略高于ESA组，但多数为轻中度且可通过剂量调整或对症治疗缓解。

　　对于临床医生而言，选择伐度司他需综合评估患者获益与风险。例如，对于依从性差、无法定期接受注射治疗的患者，伐度司他的口服优势显著；而对于合并未控制高血压或高凝状态的患者，则需谨慎使用并密切监测。2023年欧洲肾脏协会（ERA）指南明确推荐：对于透析依赖型CKD贫血患者，伐度司他可作为ESA的替代选择，但需将血红蛋白目标值控制在10-11g/dL，以降低血栓和死亡风险。

　　伐度司他为慢性肾病贫血治疗带来了革命性变化。其卓越的血红蛋白纠正效果与透析患者中验证的心血管安全性，使其成为口服抗贫血药物的重要选择。然而，非透析患者中的安全性争议仍需更多数据支持。

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