黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤之一，其治疗长期面临耐药性高、复发率高的挑战。曲美替尼（Trametinib）作为全球首个获批的MEK抑制剂，通过特异性阻断MEK1/2蛋白活性，精准抑制MAPK信号通路，成为BRAF突变型黑色素瘤治疗的核心药物。其联合用药策略的突破性进展，为患者提供了更持久的生存获益。

　　联合用药机制：靶向MAPK通路的双重阻断

　　BRAF V600突变导致MAPK通路持续激活，是黑色素瘤发生的关键驱动因素。传统BRAF抑制剂（如达拉非尼）虽能快速抑制肿瘤生长，但单药治疗易因MEK蛋白的反馈性激活引发耐药。曲美替尼通过阻断MEK蛋白，与BRAF抑制剂形成“双重阻断”，彻底截断信号传导，延缓耐药发生。临床前研究显示，达拉非尼联合曲美替尼可使肿瘤细胞凋亡率提升3倍，耐药时间延长至单药治疗的2倍以上。

　　临床证据：COMBI系列试验奠定金标准

　　COMBI-d/v试验（全球III期）纳入559例BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者，结果显示：

　　联合组（达拉非尼150mg bid+曲美替尼2mg qd）的中位无进展生存期（PFS）达11.4个月，显著优于单药组的7.3个月；

　　5年总生存率（OS）：联合组为52%，单药组为39%；

　　客观缓解率（ORR）：联合组达67%，其中完全缓解（CR）率16%，部分缓解（PR）率51%。

　　COMBI-AD试验（辅助治疗III期）进一步证实联合方案在早期黑色素瘤中的价值。对870例III期BRAF突变黑色素瘤患者术后辅助治疗显示：

　　4年无复发生存率（RFS）：联合组55%，安慰剂组38%；

　　远处转移风险降低44%，且未发现新的安全性信号。

　　基于上述数据，FDA于2013年批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF突变黑色素瘤，2018年扩展至术后辅助治疗，成为全球首个获准的靶向联合辅助方案。

　　联合用药方案优化：剂量与给药策略

　　标准剂量：曲美替尼2mg口服每日一次，联合达拉非尼150mg口服每日两次。需严格遵循餐前1小时或餐后2小时服用，以避免食物影响吸收。

　　剂量调整：

　　轻度肝功能损伤：无需调整剂量；

　　中重度肝功能损伤：慎用，需密切监测肝酶；

　　肾功能不全：轻中度无需调整，重度慎用。

　　漏服处理：若距下次服药不足12小时，则跳过漏服剂量；若超过12小时，需补服。联合治疗期间，若出现3级以上不良反应（如发热、皮疹），需同时暂停两种药物，待恢复至1级以下后恢复治疗。

　　特殊人群用药：精准化与个体化

　　儿童患者：目前仅批准用于6岁以上儿童BRAF突变实体瘤，剂量需根据体表面积调整。

　　孕妇与哺乳期：曲美替尼可能致胎儿畸形，用药期间需严格避孕，哺乳期妇女应停止哺乳。

　　老年患者：≥65岁患者无需调整剂量，但需加强肾功能监测。

　　曲美替尼仿制药TRAMEDX已在老挝上市，LuciTram曲美替尼仿制药由老挝卢修斯制药生产，另外还有土耳其版原研药，如需购买曲美替尼仿制药或原研药，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单。www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有任何疑问，请咨询ING药房客服。