一、耐药机制与临床特征

　　索托拉西布的耐药通常发生于治疗6-12个月后，主要机制包括：

　　KRAS通路重激活：肿瘤细胞通过获得性KRAS G12D/V突变或NRAS/BRAF激活突变绕过药物抑制。

　　旁路信号通路激活：EGFR、MET或PI3K/AKT通路异常活化，占比约40%。

　　表观遗传重塑：组蛋白修饰酶（如EZH2）过表达导致耐药相关基因沉默。

　　临床数据：2025年《自然·医学》发表的CodeBreaK 202研究显示，在128例索托拉西布耐药患者中，42%出现新发KRAS突变，35%伴随EGFR扩增，23%表现为MET过表达。

　　二、后线治疗策略

　　序贯KRAS G12C抑制剂：阿达格拉西布（Adagrasib）在索托拉西布耐药患者中展现出一定疗效。2025年世界肺癌大会（WCLC）报告的KRYSTAL-12试验显示，阿达格拉西布单药治疗的ORR为28%，中位PFS为4.1个月，但需注意其肝毒性（3级以上发生率15%）。

　　靶向联合方案：

　　索托拉西布+抗HER2 ADC：DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）联合治疗可使HER2表达阳性患者的ORR提升至55%，中位PFS延长至9.2个月。机制研究证实，DS-8201通过诱导HER2上调增强索托拉西布的敏感性。

　　索托拉西布+MEK抑制剂：考比替尼（Cobimetinib）联合治疗在KRAS/NRAS野生型耐药患者中ORR达31%，但因严重毒性（如视网膜病变）限制了临床应用。

　　化疗联合方案：索托拉西布+卡铂/培美曲塞一线治疗的ORR高达65%，DCR达100%，中位PFS为11.3个月。2025年《柳叶刀·肿瘤学》发表的CodeBreaK 101试验显示，该方案在二线治疗中的ORR为54%，中位PFS为7.8个月，毒性可控（3级以上中性粒细胞减少症发生率32%）。

　　索托拉西布sotorasib仿制药已在孟加拉、老挝等国家上市，如：老挝元素制药的Sotocare，老挝联合制药的Sotokras，孟加拉珠峰制药生产的sotoxen，孟加拉齐斯卡制药的Sotakras，老挝大熊制药的SOTOLDX，老挝卢修斯制药的LuciSot，如需购买，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单，www.ingpharma.com是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询ING药房客服。