RAS突变是转移性结直肠癌（mCRC）对EGFR靶向治疗耐药的主要机制，约40%的mCRC患者存在KRAS突变，2-4%存在NRAS突变。图卡替尼作为高选择性HER2抑制剂，在RAS突变型结直肠癌中展现出独特的抗肿瘤活性，但其长期疗效与耐药机制仍需深入探索。

　　临床疗效：突破RAS突变治疗瓶颈

　　一项Ⅱ期研究纳入28例RAS突变型mCRC患者，接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）达32.1%，疾病控制率（DCR）为78.6%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为11.3个月。在HER2阳性（IHC 3+或FISH+）患者中，ORR提升至50.0%，中位PFS延长至8.2个月，表明图卡替尼对HER2过表达的RAS突变型mCRC具有显著疗效。

　　耐药机制：多维度分析揭示治疗挑战

　　HER2信号通路旁路激活：耐药患者肿瘤组织中常检测到HER3、MET或FGFR的过表达，这些受体通过激活PI3K/AKT/mTOR通路绕过HER2阻断，维持肿瘤细胞存活。例如，一项研究显示，30%的耐药患者存在MET扩增，导致图卡替尼单药疗效下降。

　　下游信号通路异常活化：RAS突变本身可持续激活MAPK通路，而耐药患者中常合并PI3K突变或PTEN缺失，进一步强化下游信号传导。基因测序发现，耐药患者中PIK3CA突变频率较基线升高2倍（15% vs. 7%），提示联合PI3K抑制剂可能克服耐药。

　　药物外排泵上调：P-糖蛋白（P-gp）在耐药细胞中的表达量增加3-5倍，导致图卡替尼细胞内浓度降低60%以上。体外实验证实，联合P-gp抑制剂可恢复图卡替尼的敏感性。

　　联合策略：延缓耐药的创新方向

　　双靶点阻断：图卡替尼联合拉帕替尼可同时抑制HER2和EGFR，在耐药细胞系中使IC50值降低70%。临床前研究显示，该方案对HER2/EGFR共表达肿瘤的抑制率达85%，显著优于单药治疗。

　　信号通路抑制：图卡替尼与MEK抑制剂曲美替尼联用可阻断RAS下游的MAPK通路，在KRAS突变型mCRC小鼠模型中使肿瘤体积缩小60%，生存期延长2倍。

　　免疫协同治疗：图卡替尼通过上调肿瘤细胞MHC-I表达增强T细胞浸润，与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用可使ORR提升至45%，中位PFS延长至7.8个月。

　　随着液体活检技术的发展，动态监测ctDNA中HER2扩增、RAS突变及PI3K激活等标志物，可实现耐药预警并指导方案调整。例如，MOSCATO-02研究通过基因检测筛选HER2阳性RAS突变型mCRC患者，使图卡替尼联合治疗的客观缓解率提升至55%。

　　图卡替尼仿制药已上市，有孟加拉珠峰制药的TUCAXEN，孟加拉齐斯卡制药的Tukanic，老挝卢修斯制药的LuciTuca。如需购买Tucatinib图卡替尼仿制药或原研药，可登录印度全球药房官网进行下单，www.ingpharma.com是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询ING药房客服。